Vepdegestrant(ARV-471)显著改善ESR1突变ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存期

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性亚型约占全部病例的70%。对于这类患者，内分泌治疗是主要的治疗手段，但耐药问题尤其是ESR1基因突变导致的耐药，成为临床上面临的重大挑战。近年来，新型选择性雌激素受体降解剂（SERD）和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术的出现为这一领域带来了新的希望。

Vepdegestrant（ARV-471）作为一种口服PROTAC雌激素受体降解剂，在临床前研究中显示出对野生型和突变型ER的高效降解能力。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会前夕公布的III期VERITAC-2试验数据进一步验证了其在ESR1突变患者中的潜力。

药物机制与研发背景

Vepdegestrant属于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），其作用机制不同于传统的SERD类药物（如fulvestrant）。PROTAC技术通过招募E3泛素连接酶，促使靶蛋白泛素化并最终被蛋白酶体降解。与fulvestrant等仅阻断ER信号通路的药物相比，vepdegestrant能够直接诱导ER蛋白的降解，从而更彻底地抑制ER依赖性肿瘤生长。

在I/II期临床试验（NCT04072952）中，vepdegestrant在经多线治疗的ESR1突变患者中表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性，临床获益率（CBR）达到51.2%。基于这些数据，美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年2月授予vepdegestrant快速通道资格，用于治疗既往接受过内分泌治疗的ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者。

VERITAC-2试验设计与主要结果

VERITAC-2是一项随机、对照的III期临床试验（NCT05654623），旨在比较vepdegestrant与fulvestrant在ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中的疗效。研究纳入的患者需满足以下条件：

• 年龄≥18岁；
• 经影像学确认的疾病进展；
• 既往接受过1线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，且不超过1线额外内分泌治疗；
• 末次内分泌治疗持续时间≥6个月；
• 排除既往接受过化疗或其他SERD（如fulvestrant或elacestrant）治疗的患者。

患者按1:1随机分配至vepdegestrant组（200 mg口服，每日一次）或fulvestrant组（500 mg肌肉注射，第1周期第1、15天给药，后续周期第1天给药）。主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、临床获益率（CBR）、客观缓解率（ORR）及安全性。

主要疗效数据

在中位随访7.4个月（vepdegestrant组）和6.0个月（fulvestrant组）时，ESR1突变患者的中位PFS分别为5.0个月（95% CI，3.7-7.4）和2.1个月（95% CI，1.9-3.5），风险比（HR）为0.57（95% CI，0.42-0.77；P < 0.001）。6个月PFS率在vepdegestrant组为45.2%（95% CI，36.1%-53.9%），显著高于fulvestrant组的22.7%（95% CI，15.1%-31.2%）。然而，在总体人群中，vepdegestrant的PFS优势未达到统计学显著性（HR，0.83；95% CI，0.68-1.02；P = 0.07）。

次要终点与安全性分析

临床获益与客观缓解

在ESR1突变患者中，vepdegestrant组的临床获益率为42.1%，显著高于fulvestrant组的20.2%（OR，2.88；95% CI，1.57-5.39；P < 0.001）。客观缓解率方面，vepdegestrant组为18.6%，而fulvestrant组仅为4.0%（OR，5.45；95% CI，1.69-22.73；P = 0.001）。中位缓解持续时间尚未达到。

安全性表现

Vepdegestrant的安全性总体良好，治疗相关不良事件（TEAEs）导致停药或减量的比例均低于5%。常见任何级别TEAEs包括疲劳（27% vs 16%）、丙氨酸氨基转移酶升高（14% vs 10%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（14% vs 10%）、恶心（13% vs 9%）等。≥3级TEAEs发生率在vepdegestrant组为23%，略高于fulvestrant组的18%。未报告治疗相关死亡事件。

VERITAC-2试验的结果表明，vepdegestrant在ESR1突变的ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中具有显著的PFS获益，且安全性可控。作为首个进入III期临床的PROTAC类药物，vepdegestrant为这一难治性人群提供了新的治疗选择。尽管OS数据尚不成熟，但其在客观缓解率和临床获益率方面的优势已为后续研究奠定了坚实基础。未来需进一步探索其在更广泛人群中的应用潜力及与其他疗法的联合策略。

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