Voranigo(Vorasidenib)如何改变低级别胶质瘤年轻患者的生活

低级别胶质瘤（Low-grade gliomas, LGG）是一种无法治愈的、生长缓慢的恶性脑肿瘤，常见于20至40岁的年轻成年人。尽管通过治疗，患者的生存期可长达14年，但即使经过手术干预，这些肿瘤仍有可能复发，并最终演变为更具侵袭性的类型，如胶质母细胞瘤和间变性胶质瘤。一旦进入这一阶段，患者的生存率将急剧下降至不到两年。

在美国，LGG在成人中相对罕见，仅占每年新报告脑癌病例的3.75%（约3,000例）。超过80%的LGG患者携带一种独特的IDH突变（异柠檬酸脱氢酶）。虽然IDH突变使胶质瘤生长更缓慢且更容易治疗，但患者在治疗过程中仍面临重大挑战。手术往往无法完全切除肿瘤，导致患者需要频繁接受化疗和放疗以维持病情。

Voranigo(Vorasidenib)的研发背景

Vorasidenib（商品名Voranigo）是由总部位于马萨诸塞州剑桥的Agios Pharmaceuticals公司开发的。Agios专注于罕见癌症和遗传疾病的治疗，是IDH抑制剂领域的先驱。IDH1和IDH2突变不仅与80%的胶质瘤相关，还与急性髓性白血病等侵袭性血癌有关。通过阻断由突变IDH基因产生的异常蛋白活性，可以减缓这些癌症的进展。

在2010年代，Agios成功开发了两种IDH抑制剂用于治疗急性髓性白血病。Enasidenib和Ivosidenib分别针对异常的IDH1和IDH2蛋白，并于2017-2018年获得FDA批准。然而，这两种药物无法有效穿过血脑屏障，因此不适合治疗IDH突变的LGG。Voranigo则专门设计用于克服这一限制，能够同时阻断IDH1和IDH2蛋白。

2021年，Agios决定从肿瘤学转向罕见遗传疾病，并将包括ivosidenib和Voranigo在内的肿瘤资产出售给法国生物技术公司Servier。Servier继续进行了Voranigo的三期临床试验INDIGO，并于2023年在《新英格兰医学杂志》上报告了最终结果。

INDIGO临床试验的关键发现

Voranigo的三期临床试验涉及来自美国、英国等10个国家的331名患者。这是一项大型双盲试验，患者被随机分配接受40 mg的Voranigo或安慰剂，每28天为一个周期。试验结果显示：

• 接受Voranigo的患者中位无进展生存期（PFS）为27.7个月，而安慰剂组仅为11.1个月。
• 服用Voranigo的患者在两年内无需额外癌症治疗（手术、化疗或放疗）的概率为83%，而安慰剂组仅为27%。
• 尽管22.8%的患者报告了疲劳、头痛和肝损伤等不良反应，但总体而言，药物的安全性和耐受性良好。

由于试验结果极为积极，INDIGO试验提前终止，安慰剂组的患者也被允许转为服用Voranigo。基于这些结果，FDA于2024年8月正式批准Voranigo用于治疗12岁及以上、体重超过88磅的IDH突变2级星形细胞瘤/少突胶质细胞瘤患者，每日剂量为40mg，体重低于此标准的患者则为20mg。

IDH突变与Voranigo的作用机制

IDH1和IDH2基因在细胞能量代谢中起关键作用，其突变形式会产生一种异常代谢物——2-羟基戊二酸（2-HG）。尽管大脑仅占体重的2%，但其能量消耗却占全身的20%以上。胶质细胞负责为大脑神经元提供能量，其广泛分布使它们更容易受到IDH突变的影响。

2-HG代谢物会破坏胶质细胞的正常功能，导致异常、缓慢生长的胶质瘤形成。Voranigo通过阻断IDH1和IDH2酶的活性，降低胶质细胞中2-HG的水平。IDH突变具有双重作用：一方面，它们阻止肿瘤的侵袭性生长，降低早期死亡风险；另一方面，2-HG为肿瘤细胞的扩散创造了有利环境，即使经过手术治疗也难以根除。

Voranigo(Vorasidenib)对患者生活的改善

LGG患者多为有家庭和事业的年轻成年人。Voranigo(Vorasidenib)是几十年来首个专门为改善这些患者生活而开发的靶向药物，有望帮助数千名年轻LGG患者延长寿命并提高生活质量。尽管脑肿瘤种类繁多（至少120种），但其总数仅占所有恶性肿瘤的2%。患者数量较少使得罕见肿瘤的药物开发面临挑战。然而，Voranigo的成功表明，针对已知突变的分子靶向治疗是一种有效的方法，未来或可应用于其他致命癌症，如胶质母细胞瘤（EFGR突变）和结直肠癌（KRAS突变）。

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