Zongertinib在HER2突变实体瘤中显示出早期活性和耐受性

疗效表现

Zongertinib在HER2突变实体瘤患者中显示出显著的疗效。在所有剂量水平和肿瘤类型的疗效可评估患者（n = 105）中，确认的客观缓解率（ORR）为30%（95% CI, 23%-40%），疾病控制率（DCR）为83%（95% CI, 75%-89%）。这些缓解在非小细胞肺癌（NSCLC; n = 19）、乳腺癌（n = 4）、结直肠癌（n = 2）、宫颈癌（n = 2）以及外阴、胃肠道、食管、卵巢和胆道癌（各n = 1）患者中均有观察到。此外，考虑到未确认的缓解，ORR和DCR分别为43%和84%。中位缓解持续时间（DOR）为12.7个月（95% CI, 6.9-未达到[NR]），中位疾病控制持续时间为8.4个月（95% CI, 6.9-13.8）。

安全性数据

Zongertinib的安全性数据显示，95%的患者经历了任何级别的治疗期间出现的不良事件（TEAEs），其中10%的患者经历了5级TEAEs。在最大耐受剂量（MTD）评估期间，发生了2例剂量限制性毒性（DLTs），包括3级腹泻和3级血小板计数减少。在60 mg每日两次、150 mg每日两次和180 mg每日一次及以上的剂量组中，有6例患者也经历了DLTs。3%的患者因TEAEs停止治疗，30%和11%的患者分别因TEAEs中断或减少了Zongertinib的剂量。

研究设计与基线特征

Beamion LUNG-1研究纳入了患有HER2改变的晚期、不可切除和/或转移性实体瘤的成年患者，这些患者对标准治疗无效或不适合接受标准治疗。研究在美国、日本、中国和荷兰的7个中心进行。HER2改变包括过表达（免疫组化2+/3+）、基因扩增、非同义体细胞突变或涉及HER2或NRG1的基因重排。患者需符合RECIST 1.1标准的可测量病变，ECOG表现状态为0或1，器官功能良好，预期寿命至少12周。

患者通过21天周期的口服Zongertinib每日一次（n = 88）或每日两次（n = 17）给药。每日两次组的起始剂量为15 mg（n = 3），每日一次组为60 mg（n = 5）。每日两次组的其他剂量水平包括30 mg（n = 3）、60 mg（n = 4）、100 mg（n = 4）和150 mg（n = 3）。每日一次组的其他剂量水平包括120 mg（n = 4）、180 mg（n = 25）、240 mg（n = 18）、300 mg（n = 25）和360 mg（n = 11）。治疗持续至疾病进展、患者退出或不可接受的毒性。

主要与次要终点

研究的主要终点是基于MTD评估期间DLTs的频率确定MTD。次要终点包括整个治疗期间的DLTs数量和药代动力学。还评估了ORR、DOR、DCR和研究者评估的无进展生存期（PFS）。

基线特征

基线时，总人口的中位年龄为60岁（范围，31-81）。大多数患者为女性（53.3%）、亚洲人（50.5%），ECOG表现状态为1（60.0%）。主要肿瘤类型为非小细胞肺癌（51.4%）、乳腺癌（11.4%）、结直肠癌（13.3%）、食管癌（4.8%）、宫颈癌（2.9%）、子宫内膜癌（2.9%）、胃肠道癌（2.9%）、胆道癌（1.9%）和其他癌症（8.6%）。约四分之一的患者有脑转移（25.7%），中位既往治疗线数为4（范围，1-17）。

额外疗效与安全性数据

接受Zongertinib治疗的NSCLC患者（n = 54）确认的ORR为35%（95% CI, 24%-49%），DCR为93%（95% CI, 82%-97%）。每日两次给药的中位PFS为8.7个月（95% CI, 2.3-NR），每日一次给药为17.2个月（95% CI, 8.3-NR）。HER2突变NSCLC的疗效可评估患者（n = 43）确认的ORR为35%，DCR为93%。

2025年2月，FDA授予Zongertinib新药申请（NDA）优先审查，用于治疗既往接受过系统治疗的不可切除或转移性HER2突变NSCLC成人患者。NDA得到了Beamion LUNG-1研究结果的支持，并设定了2025年第三季度的处方药用户费用法案（PDUFA）目标行动日期。

在总人口中，每日两次给药组的中位PFS为8.0个月（95% CI, 2.8-NR），每日一次给药组为8.3个月（95% CI, 5.5-13.8）。接受过HER2定向治疗的患者（n = 46）确认的ORR为28%，DCR为85%。接受过抗体-药物偶联物治疗的患者中，这些比率分别为32%和92%。此外，Zongertinib在携带A775_G776insYVMA外显子20插入的患者（n = 24）中显示出疗效，ORR为38%。

额外的安全性数据显示，30%的患者经历了3级TEAEs，2%经历了4级TEAEs。82%的患者报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的任何级别TRAEs包括腹泻（50%）、皮疹（16%）、贫血（10%）、食欲下降（10%）和丙氨酸转氨酶水平升高（10%）。10%的患者经历了3级或更高级别的TRAEs，包括3级丙氨酸转氨酶水平升高（4%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（2%）和皮疹（2%）等。此外，唯一的4级TRAE是血小板减少症，未观察到5级TRAEs。

综上所述，Beamion LUNG-1研究的结果表明，Zongertinib在HER2改变的实体瘤患者中显示出可管理的耐受性和初步的疗效信号，包括HER2突变的NSCLC。这些结果支持了正在进行的研究Ib扩展部分的招募工作。Zongertinib的进一步研究将为其在HER2突变实体瘤治疗中的应用提供更多证据。

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