Zongertinib在经治HER2突变晚期非小细胞肺癌患者中展现显著临床益处

近年来，随着精准医学的发展，针对特定基因突变的靶向治疗为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的希望。HER2基因突变作为NSCLC的重要驱动因素之一，其靶向药物的研发备受关注。Zongertinib（BI 1810631）是一种新型的高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其在经治HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性数据已在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布，并显示出显著的临床获益。

药物特性与作用机制

Zongertinib是一种强效、共价的酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高度选择性，同时避免了对野生型EGFR的影响。这种特性使其在治疗HER2突变肿瘤时可能减少因抑制EGFR而导致的副作用。Zongertinib通过不可逆地结合HER2激酶域，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

临床研究设计与患者分组

Beamion LUNG-1试验（NCT04886804）是一项1a/b期研究，旨在评估Zongertinib在HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究的1a部分主要探索药物的剂量限制性毒性，并确定最大耐受剂量（MTD）。在剂量扩展阶段，研究纳入了5个不同的患者队列：

• 队列1：既往接受过治疗的晚期NSCLC患者，携带HER2酪氨酸激酶域（TKD）突变（n=75）。
• 队列2：未经治疗的晚期NSCLC患者，携带HER2 TKD突变（数据尚未公布）。
• 队列3：既往接受过治疗的晚期NSCLC患者，携带非TKD HER2突变（n=20）。
• 队列4：携带HER2 TKD突变且伴有脑转移的NSCLC患者（数据尚未公布）。
• 队列5：既往接受过HER2靶向抗体药物偶联物（ADC）治疗的晚期NSCLC患者，携带HER2 TKD突变（n=31）。

主要疗效数据

队列1：HER2 TKD突变患者

在队列1中，Zongertinib显示出显著的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到71%（95% CI，60%-80%），其中包括7%的完全缓解（CR）率和64%的部分缓解（PR）率。疾病稳定（SD）率为25%，疾病进展（PD）率为4%，疾病控制率（DCR）高达96%（95% CI，89%-99%）。此外，基线靶病灶的中位最佳变化为-43%（范围：-100%至22%）。

中位缓解持续时间（DOR）为14.1个月（95% CI，6.9-不可评估[NE]），中位无进展生存期（PFS）为12.4个月（95% CI，8.2-NE）。截至数据截止时，44%的患者仍在接受治疗。

队列3：非TKD HER2突变患者

在携带非TKD HER2突变的患者中，ORR为30%（95% CI，15%-52%），所有缓解均为PR。SD率为35%，PD率为30%，DCR为65%（95% CI，43%-82%）。

队列5：既往接受过HER2 ADC治疗的患者

在既往接受过HER2靶向ADC治疗的TKD突变患者中，Zongertinib仍显示出良好的疗效，ORR为48%（95% CI，32%-65%），包括3%的CR率和45%的PR率。DCR为97%（95% CI，84%-99%），且无患者出现PD。特别值得注意的是，在既往接受过fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu）治疗的患者（n=22）中，ORR为41%（95% CI，23%-61%）。

安全性数据

Zongertinib的安全性在队列1、3和5中表现一致，未报告间质性肺病病例。在队列1中，绝大多数不良事件（AE）为轻度且可管理。

• 治疗相关不良事件（TRAE）：任何级别的TRAE发生率为95%，3级及以上TRAE发生率为17%。
• 常见不良事件：腹泻（任何级别56%，≥3级1%）、皮疹（33%，0%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（24%，5%）、丙氨酸氨基转移酶升高（21%，8%）、恶心（15%，0%）、皮肤干燥（15%，0%）、瘙痒（13%，0%）、白细胞减少（13%，0%）、贫血（12%，0%）、中性粒细胞减少（12%，1%）和指甲病变（11%，0%）。
• 剂量调整：7%的患者因AE需要减量，3%的患者因AE停药。

Zongertinib在经治HER2突变晚期NSCLC患者中表现出显著的临床活性，无论突变位于TKD还是非TKD区域。其高ORR和持久的缓解时间，以及良好的安全性，使其成为这一患者群体的重要治疗选择。基于Beamion LUNG-1试验的数据，美国FDA已于2025年2月授予Zongertinib优先审评资格，用于治疗既往接受过系统治疗的不可切除或转移性HER2突变NSCLC成人患者。这一进展为HER2突变NSCLC患者提供了新的治疗希望。

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