FDA批准卡博替尼Cabometyx治疗晚期神经内分泌肿瘤的临床意义与研究进展

神经内分泌肿瘤（NETs）是一类起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身多个部位，其中胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）和胰腺外神经内分泌肿瘤（epNETs）是最常见的亚型。尽管现有治疗方案（如生长抑素类似物、靶向治疗和放射性核素治疗）在一定程度上能够控制疾病，但许多患者最终仍面临疾病进展的困境。2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Cabometyx（Cabozantinib,卡博替尼）用于治疗晚期NETs，这一决定基于III期CABINET试验的积极结果，为患者提供了新的治疗选择。

研究背景与CABINET试验设计

神经内分泌肿瘤具有高度血管化的特点，因此抗血管生成策略一直是治疗的重要方向。Cabometyx是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）及MET等靶点阻断肿瘤血管生成，并可能克服VEGF通路抑制后的耐药机制。

CABINET试验（NCT03375320）是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，由美国国家癌症研究所（NCI）资助，并通过Alliance for Clinical Trials in Oncology协作组开展。试验纳入了203例epNETs患者和95例pNETs患者，以2:1的比例随机分配至Cabometyx组或安慰剂组。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）和安全性。

关键研究结果与FDA批准依据

2023年8月，由于中期分析显示Cabometyx在PFS方面显著优于安慰剂，数据和安全监测委员会（DSMB）建议提前终止试验。具体数据如下：

• pNETs队列：Cabometyx组疾病进展或死亡风险降低77%，ORR为19%。
• epNETs队列：疾病进展风险降低62%，ORR为5%。

值得注意的是，试验中存在少数患者被错误分配至不同队列的情况（例如部分pNETs患者被归类为epNETs），但这一偏差并未影响整体疗效结论。

安全性分析

Cabometyx的安全性数据与既往研究一致，未发现新的不良事件信号。常见不良反应包括高血压、腹泻和疲劳，严重不良事件则包括血栓栓塞事件（尤其在pNETs患者中）。这些结果提示临床医生需密切监测患者的不良反应，尤其是心血管和胃肠道毒性。

不同亚组的疗效差异

尽管Cabometyx在pNETs和epNETs中均显示出显著疗效，但pNETs患者的ORR和PFS获益更为突出。这种差异可能与两类肿瘤的生物学特性有关：

• pNETs：通常具有更高的基因组不稳定性，对靶向治疗（如VEGF/MET抑制）更敏感。
• epNETs（如胃肠和肺NETs）：生物学行为更惰性，但对治疗的响应可能较弱。

未来研究需进一步探索驱动这些差异的分子机制，以优化患者选择。

Cabometyx(Cabozantinib,卡博替尼)在临床实践中的定位

Cabometyx的获批为NETs的治疗增添了重要选择，其优势在于：

1. 广谱性：适用于不同原发部位和分级的NETs，不受生长抑素受体表达或肿瘤功能状态限制。
2. 后线治疗潜力：对于既往接受过其他治疗（如生长抑素类似物或依维莫司）后进展的患者，Cabometyx提供了新的控制疾病的手段。

然而，目前NETs的治疗仍面临最佳治疗顺序的挑战。例如，放射性核素治疗（如Lu-177 DOTATATE）与靶向药物（如Cabometyx或舒尼替尼）的联合或序贯策略仍需更多研究验证。

卡博替尼Cabometyx(Cabozantinib)的获批标志着晚期NETs治疗的重要进展，其广谱抗肿瘤活性为患者提供了新的希望。然而，临床医生需结合患者个体特征（如肿瘤分级、原发部位和既往治疗史）制定个性化策略。未来，随着生物标志物和联合治疗研究的深入，NETs的治疗格局有望进一步优化，最终改善患者的长期生存和生活质量。

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