Kisunla(donanemab,多奈单抗)治疗阿尔茨海默病的新给药方案获FDA批准

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）是一种进行性神经退行性疾病，目前尚无根治方法。近年来，抗淀粉样蛋白抗体药物成为研究热点，但其安全性问题一直是临床应用的主要障碍。Eli Lilly公司的Kisunla（donanemab,多奈单抗,多纳单抗）近期获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，采用新的给药方案，显著降低了脑肿胀（ARIA-E）的发生率，为早期阿尔茨海默病患者提供了更安全的治疗选择。

Kisunla的药物特性与作用机制

Kisunla是一种靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体，旨在清除大脑中的淀粉样斑块。β-淀粉样蛋白的异常沉积被认为是阿尔茨海默病发病的关键因素之一。Kisunla通过结合并促进淀粉样蛋白的清除，从而减缓疾病的进展。

Kisunla最初获批的给药方案为前三次输注每次使用两瓶350 mg剂量，第四次及后续剂量增加至四瓶。然而，临床试验数据显示，较高剂量可能导致淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），尤其是脑水肿（ARIA-E）和脑微出血（ARIA-H）。为优化安全性，Eli Lilly调整了给药方案，采用更渐进的剂量递增策略。

新给药方案的科学依据

新方案的核心在于逐步增加剂量，以降低免疫系统过度反应的风险。具体调整如下：

• 首次输注：1瓶（350 mg）
• 第二次输注：2瓶（700 mg）
• 第三次输注：3瓶（1050 mg）
• 第四次及后续输注：4瓶（1400 mg）

该方案仍维持每四周一次的给药频率，但通过缓慢增加剂量，使患者对药物的耐受性提高，从而减少ARIA-E的发生。

临床数据支持新方案的安全性提升

在代号为Trailblazer-Alz6的3b期临床试验中，研究人员比较了新旧给药方案的安全性差异。结果显示：

• 24周时，新方案的ARIA-E发生率为14%，而原方案为24%，风险降低41%。
• 一年后，新方案的ARIA-E发生率为16%，原方案为25%，风险降低35%。

此外，新方案未出现影像学严重ARIA-E病例，而原方案在支持FDA批准的Trailblazer-Alz2试验中报告了两例严重ARIA-E。

值得注意的是，新方案并未影响Kisunla清除淀粉样蛋白的效果：

• 24周时，新方案组患者的淀粉样斑块平均减少67%，原方案组为69%，两者效果相近。

然而，新方案在降低ARIA-H（淀粉样蛋白相关影像学异常伴水肿和积液）方面未表现出显著差异。研究人员指出，由于ARIA-H可能自发发生，需更大规模的试验才能评估其风险变化。

ARIA问题对临床决策的影响

ARIA是抗淀粉样蛋白抗体药物的常见副作用，包括脑水肿（ARIA-E）和脑微出血（ARIA-H）。这一问题限制了此类药物的广泛应用，部分患者和医生对其风险持谨慎态度。

Eli Lilly全球及美国阿尔茨海默病医学事务副总裁Brandy Matthews博士表示：“任何能优化治疗安全性的科学进展，都将影响医生与患者之间的获益-风险评估讨论。”新给药方案的推出，使Kisunla在早期阿尔茨海默病治疗中的风险-获益比更趋合理。

欧洲监管机构的审评动态

尽管FDA已批准Kisunla的新方案，但欧洲药品管理局（EMA）此前因ARIA风险拒绝了该药物的上市申请。目前，EMA正在重新评估Kisunla的临床数据。这一差异反映了不同监管机构对药物安全性的权衡标准。

Kisunla的新给药方案通过逐步增加剂量，显著降低了ARIA-E的发生率，同时保持了其清除淀粉样蛋白的疗效。这一调整为早期阿尔茨海默病患者提供了更安全的治疗选择，并可能推动抗淀粉样蛋白药物的更广泛应用。未来，进一步的临床研究将有助于优化Kisunla的长期安全性和疗效评估。

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