Imdelltra(Tarlatamab)在广泛期小细胞肺癌中展现显著真实世界疗效

广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)一直是肿瘤治疗领域的重大挑战，患者预后差且治疗选择有限。2024年5月，美国FDA批准了新型双特异性T细胞衔接器(BiTE)疗法tarlatamab-dlle(商品名：Imdelltra)用于治疗铂类化疗后进展的ES-SCLC患者，为这一难治性疾病带来了新的治疗选择。在2025年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的最新真实世界研究数据显示，Imdelltra(tarlatamab)不仅在系统治疗中表现出显著疗效，更令人振奋的是在颅内病灶控制方面也展现出卓越潜力。

研究设计与患者特征

这项由德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学部Mitchell Parma博士领导的研究团队开展的真实世界研究，回顾性分析了2024年7月1日至2025年2月15日期间在该中心接受tarlatamab治疗的39例ES-SCLC患者数据，最终27例患者符合疗效和安全性分析条件。

研究人群的中位年龄为68岁(范围42-83岁)，女性占56%，白种人占74%。大多数患者有吸烟史(63%)，ECOG体能状态评分为1分(78%)，初诊即为广泛期(67%)。接受tarlatamab治疗前，患者中位接受过2线治疗(范围1-4线)，44%的患者接受一线含铂化疗的时间短于90天，提示这部分患者对初始治疗反应不佳或快速进展。

令人振奋的疗效数据

全身治疗效果

在20例可评估全身治疗反应的患者中，13例(65%)达到部分缓解(PR)，1例(5%)疾病稳定(SD)，6例(30%)疾病进展(PD)。这一结果与临床试验数据相当，证实了tarlatamab在真实世界环境中的可靠疗效。

颅内病灶控制效果

更引人注目的是颅内病灶的评估结果。在14例可评估颅内反应的患者中：

• 2例(14%)达到完全缓解(CR)
• 1例(7%)达到部分缓解(PR)
• 12例(86%)保持疾病稳定
• 2例(14%)出现疾病进展

特别值得注意的是，所有4例在接受tarlatamab治疗前无脑转移的患者，在治疗后仍保持无颅内病灶状态。这一发现提示tarlatamab可能具有预防小细胞肺癌脑转移的潜力，这对于以高脑转移发生率为特征的SCLC而言具有重大临床意义。

安全性特征与管理策略

不良反应概况

研究观察到tarlatamab的安全性特征与临床试验报告基本一致，但存在一些重要差异：

• 任何级别的细胞因子释放综合征(CRS)发生率为37-40%
• 免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)发生率为16-30%
• 15%和4%的患者分别因毒性需要入住重症监护室(ICU)，中位住院时间为2-6天

与临床试验数据相比，真实世界中ICANS的发生率相对较高，这一发现提示在临床实践中需要更加警惕神经毒性的监测和管理。

毒性管理方案

研究团队采用了MD安德森癌症中心CARTOX项目推荐的管理策略来减轻CRS和ICANS：

• CRS分级与处理：采用1-4级分级系统，根据严重程度使用不同剂量的类固醇和托珠单抗(Actemra)进行预防和治疗
• ICANS评估：使用ICE评分系统(免疫效应细胞相关脑毒性评分)，10分表示无损伤，7-9分为1级，3-6分为2级，0-2分为3级

为降低毒性风险，tarlatamab治疗的第1周期第1天和第8天需要在住院环境下采用阶梯式剂量递增方案(首日1mg，第8天10mg，均静脉给药)。研究作者指出，这种强制住院要求可能是限制该药物在社区实践中快速推广的因素之一。

Tarlatamab的作用机制与药学特性

创新作用机制

Tarlatamab-dlle(Imdelltra)是一种靶向δ样配体3(DLL3)和CD3的双特异性T细胞衔接器(BiTE)。其独特机制包括：

1. DLL3结合端：靶向小细胞肺癌细胞表面高表达的DLL3蛋白
2. CD3结合端：与T细胞表面的CD3抗原结合
3. 桥接作用：将T细胞募集至肿瘤细胞附近，激活T细胞杀伤作用

这种双靶向设计使tarlatamab能够特异性地引导患者自身的T细胞攻击表达DLL3的肿瘤细胞，实现精准免疫治疗。

药物剂型与给药方式

Imdelltra现有剂型为冻干粉(1mg或10mg)，需在临床环境中由专业医疗人员配制后静脉输注。具体的输注方案和剂量需根据患者的个体情况和耐受性进行调整。

临床应用中的关键问题

不良反应管理

细胞因子释放综合征(CRS)是tarlatamab治疗中最常见的不良反应之一，表现为全身炎症反应，症状可能包括：

• 发热、寒战
• 低血压
• 呼吸困难

管理策略包括密切监测、支持治疗以及必要时使用皮质类固醇或托珠单抗等药物干预。

特殊人群用药

研究数据还提示了几点重要临床考量：

1. 肝肾功能不全患者：中重度肝肾功能损害患者中的安全性和有效性尚未完全确立，可能需要调整剂量并加强监测
2. 妊娠与哺乳：由于潜在风险，不建议在妊娠期或哺乳期使用，治疗期间及末次给药后一段时间内应采取有效避孕措施
3. 药物相互作用：可能影响免疫系统或T细胞功能的药物(如免疫抑制剂)可能会干扰tarlatamab的疗效和安全性

疗效监测与评估

治疗反应的全面评估应包括：

• 定期体格检查
• 血液学检查
• 影像学评估
• 神经系统评估(特别是对ICANS的监测)

颅内反应的评估采用了神经肿瘤脑转移反应评估标准(RANO-BM)，确保了中枢神经系统病灶评估的准确性。

未来研究方向与临床意义

基于当前研究发现，研究团队指出了几个关键的未来研究方向：

1. 疗效预测标志物：需要进一步研究确定能够预测tarlatamab疗效的生物标志物
2. 毒性风险预测：探索哪些患者更易发生tarlatamab相关毒性(特别是ICANS)
3. 给药方案优化：评估门诊给药的可能性，提高治疗可及性
4. 联合治疗策略：探索tarlatamab与其他疗法(如免疫检查点抑制剂)的组合潜力

结论：改变临床实践的新选择

这项真实世界研究证实了tarlatamab在ES-SCLC治疗中的卓越价值，特别是在控制颅内病灶方面展现出的潜力，为这一传统上难以治疗的疾病领域带来了新的希望。虽然毒性管理(尤其是ICANS)仍面临挑战，但随着临床经验的积累和管理策略的优化，tarlatamab有望成为ES-SCLC治疗的重要选择。

目前，tarlatamab已在美国获得FDA批准，在欧洲药品管理局(EMA)、英国药品和保健品管理局(MHRA)以及巴西、加拿大、以色列和日本等国家的监管机构正在审评中。随着更多数据的积累和适应证的扩展，这种创新疗法或将为更多小细胞肺癌患者带来生存获益。

对于临床医生而言，充分了解tarlatamab的疗效特点、毒性谱和管理策略，将有助于为适合的患者提供这一创新治疗选择，同时确保治疗安全。未来研究将进一步明确最佳治疗人群、预测标志物和联合策略，推动小细胞肺癌治疗领域的持续进步。

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