双特异性抗体Imdelltra(塔拉妥单抗)在小细胞肺癌治疗中的应用与效果

小细胞肺癌（SCLC）是一种极具侵袭性的肺癌类型，其恶性程度高、进展迅速，长期以来困扰着临床医生和患者。尽管化疗和免疫治疗是目前的主要手段，但多数患者生存期不足两年，且病情容易复发。特别是当疾病进入广泛期（ES-SCLC），即癌症已经扩散至整个肺部或身体其他部位时，患者的预后通常较差。在这种严峻的背景下，Imdelltra（Tarlatamab，中文名：塔拉妥单抗）的出现为小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。

药物作用机制：精准靶向治疗

Imdelltra是一种创新型双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE），其作用机制代表了肿瘤免疫治疗的一个重大进步。该药物设计有两个特异性结合臂：一个臂与肿瘤细胞表面的Delta样配体3（DLL3）结合，另一个臂与T细胞表面的CD3受体结合。

DLL3是一种在约85%-96%的小细胞肺癌患者肿瘤细胞表面高度表达的蛋白质，而在正常组织上表达量极低，使其成为理想的治疗靶点。通过同时结合这两种细胞，Imdelltra能够将T细胞精准地引导至肿瘤细胞附近，激活T细胞并促使其杀伤肿瘤细胞。这种机制不仅避免了传统疗法的“误伤”，还克服了肿瘤细胞免疫逃逸的难题，实现了精准高效的肿瘤清除。

临床疗效数据：显著改善生存期

Imdelltra的疗效得到了多项临床研究的充分验证。基于这些积极结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年5月通过加速批准程序，批准Imdelltra用于治疗铂类化疗期间或之后病情进展的广泛期小细胞肺癌成人患者。

II期临床试验结果

关键的II期DeLLphi-301研究纳入了99名铂类化疗后病情进展的ES-SCLC患者。结果显示，Imdelltra治疗取得了40%的客观缓解率（ORR），即有40%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。平均缓解持续时间（DOR）为9.7个月，表明Imdelltra能够在许多患者中提供持久的治疗效果。此外，接受Imdelltra治疗后，共有72%的患者肿瘤出现缩小，疾病控制率（DCR）为70%。

在中位随访10.6个月时，10mg剂量组的客观缓解率为32%，100mg剂量组达到40%，相较于传统治疗的15%，Imdelltra显著提升了治疗效果。两个剂量组的中位无进展生存期（PFS）分别为3.9个月和4.9个月，9个月总生存（OS）率分别为66%和68%。

对脑转移患者的疗效

小细胞肺癌患者中约有40%-70%会在病程中出现脑转移，这是一个临床治疗中的重大挑战。令人鼓舞的是，Imdelltra在脑转移患者中也显示出了显著疗效。

研究数据显示，基线有脑转移的患者的客观缓解率达到52%，无脑转移的患者为38%。两组患者的中位缓解持续时间均未达到，12个月缓解持续时间率分别为55%和50%。对于有脑转移的患者，中位无进展生存期为6.7个月，中位总生存期达到14.3个月。

在基线中枢神经系统病变≥10mm的17例患者中，10例（59%）患者的中枢神经系统肿瘤体积退缩30%，16例（94%）患者实现颅内疾病控制。这些数据表明，Imdelltra可以作为单药治疗控制颅内转移，可能会减少或推迟对脑放疗的需要。

III期临床试验验证

全球三期DeLLphy-304试验的新中期结果进一步证实了Imdelltra的疗效。与标准护理（SOC）化疗相比，Imdelltra将死亡风险降低了40%，并将中位总生存期显着延长五个月以上（中位OS：13.6 vs 8.3个月）。

与局部标准护理化疗相比，Imdelltra的中位无进展生存期也在统计学上显着改善（中位PFS：4.2 vs 3.7个月）。这些结果不仅证实了Imdelltra的疗效，也显示了其在改善患者生存质量方面的潜力。

安全性特征：可控的不良反应

Imdelltra的安全性特征在临床试验中得到了充分评估。最常见的不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS）、疲劳、发热、味觉障碍、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、便秘、贫血和恶心。

细胞因子释放综合征是一种较为常见的副作用，是一种免疫治疗引起的炎症反应，表现为发热、低血压、疲劳、心动过速、头痛、缺氧、恶心呕吐等症状。大多数CRS病例发生在接受前两剂Imdelltra之后，且严重程度主要为1级或2级。在DeLLphi-301研究中，10 mg组CRS发生率为51%，100 mg组为61%，但3级及以上CRS发生率较低（10mg组1%，100mg组6%）。

针对CRS，医生通常会采取支持治疗措施，如使用对乙酰氨基酚、静脉补液和糖皮质激素等。严重的CRS可能需要使用托珠单抗（tocilizumab）治疗。由于存在CRS风险，患者在接受治疗初期需要住院观察，以确保副作用得到有效控制。

其他需要注意的潜在副作用包括神经毒性（如意识模糊、嗜睡、定向障碍等）、肝毒性、血细胞减少（如中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症）和感染。总体而言，Imdelltra的安全性可控，大多数不良反应可以通过适当的医疗干预得到管理。

使用方法与剂量方案

Imdelltra通过静脉输注给药，需要在医疗机构由专业 healthcare 提供者管理。推荐剂量方案采用“递增剂量计划”：

• 第1周期第1天：以1mg剂量开始，进行60分钟（±10分钟）静脉输注
• 第1周期第8天和第15天：给予10mg目标剂量
• 后续治疗（第2周期及以后）：每2周给药一次（10mg），28天为一个周期

在接受第1周期第1天和第8天的剂量之前，患者需要接受预处理药物（如地塞米松）以帮助降低CRS风险。由于存在CRS和神经系统问题的风险，患者在接受治疗期间需要密切监测：

• 对于第1周期剂量的第1天和第8天，需要在医疗环境中监测22至24小时
• 对于第1周期和第2周期剂量的第15天，需要在输注后观察6至8小时
• 对于第3周期和第4周期的剂量，需要在输注后观察3至4小时
• 对于第5个周期及以后的剂量，需要在输注后观察2小时

如果剂量因任何原因被延迟，患者可能需要重复“递增剂量计划”。治疗期间，医护人员会定期监测血常规、肝肾功能和免疫指标，同时通过影像学检查评估疗效。

适用人群与现状

Imdelltra适用于18岁及以上的成人患者，特别是那些经过至少一线标准治疗失败、病情复发或难治的广泛期小细胞肺癌患者。由于其独特的作用机制，Imdelltra尤其适合肿瘤细胞表达高水平DLL3抗原的患者。

Imdelltra(Tarlatamab,塔拉妥单抗)作为一款创新型双特异性T细胞接合剂，代表了小细胞肺癌治疗领域的重要进展。通过精准靶向DLL3高表达肿瘤细胞并激活T细胞免疫反应，它在经治小细胞肺癌患者中显示出显著且持久的抗肿瘤活性，包括对于脑转移患者的令人鼓舞的疗效。

虽然存在如CRS等需要管理的不良反应，但总体安全性可控，大多数患者能够从治疗中获益。随着临床经验的积累和进一步研究的进行，Imdelltra有望为更多小细胞肺癌患者提供新的希望和生存机会。

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