Adstiladrin在日本卡介苗无反应的非肌层浸润性膀胱癌中显示出前景
膀胱癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其中非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）占新发病例的75%以上。尽管卡介苗（BCG）灌注是高风险NMIBC的标准治疗方案，但部分患者对BCG治疗无应答，面临膀胱全切除手术的风险。近年来，基因疗法Nadofaragene firadenovec（商品名Adstiladrin）的出现为这类患者提供了新的治疗选择。
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药物作用机制与背景
Adstiladrin是一种基于腺病毒载体的基因疗法，通过膀胱内灌注给药。其作用机制是携带干扰素α-2b基因的复制缺陷型腺病毒转导膀胱上皮细胞，促使局部持续产生干扰素，从而激活免疫系统对抗肿瘤细胞。
该药物于2022年12月获美国FDA批准，用于治疗高风险、BCG无应答性NMIBC伴原位癌（CIS）患者，成为首个获批用于该适应症的基因疗法。此次日本III期试验数据的公布，进一步验证了其在亚洲人群中的适用性。
日本III期临床试验核心数据
研究设计与患者特征
这项正在进行的多中心III期试验（NCT02773849）纳入BCG无应答性NMIBC患者，分为两个队列：
- CIS队列：伴或不伴高级别Ta/T1期肿瘤的原位癌患者
- 乳头状瘤队列：仅含高级别Ta/T1期乳头状肿瘤患者
2025年JUA年会公布的初步结果聚焦于20名CIS队列日本患者，中位随访时间未披露。
疗效结果
- 3个月完全缓解率（CR）：75%（15/20），高于全球III期试验CS-003中报告的53.4%（CIS队列）。
- 给药方案：获得缓解的患者每3个月接受一次维持治疗，未缓解者未进行再诱导。
安全性分析
- 不良事件（AE）发生率：80%（16/20）患者出现药物相关AE，均为1级（64例次，15例患者）或2级（12例次，5例患者）。
- 严重性：未报告3级及以上AE，与全球数据一致。
全球III期试验（CS-003）长期随访数据
作为FDA批准依据的CS-003试验5年随访结果显示：
生存率
- CIS队列（n=103）：
- 5年总生存率：76.3%（95% CI, 64.6%-84.5%）
- 60个月膀胱无切除生存率：43.2%（95% CI, 32.2%-53.7%）
- 乳头状瘤队列（n=48）：
- 5年总生存率：85.9%（95% CI, 70.9%-93.5%）
- 60个月膀胱无切除生存率：58.7%（95% CI, 43.1%-71.4%）
疗效持久性
中位缓解持续时间（CIS队列）：47.1个月（95% CI, 18.4-不可估计），显著优于传统二线治疗方案。
临床意义与专家观点
日本试验首席研究者、高知医科大学泌尿科教授井上启司（Keiji Inoue）指出：”对于BCG治疗失败的患者，Adstiladrin可能成为避免膀胱全切除的重要选择。日本患者的治疗选择原本较其他地区更有限，这一结果具有特殊临床价值。”
Ferring制药公司泌尿肿瘤研究负责人Joern Jakobsen博士强调：”日本数据的安全性特征与全球试验一致，且3个月缓解率更高。结合真实世界研究，该药物有望成为尿路上皮癌治疗的新标准。”
结论
现有证据表明，Adstiladrin在BCG无应答性NMIBC患者中展现出显著的临床活性：
- 高效性：日本人群3个月CR率达75%，优于历史数据；
- 安全性：仅见1-2级可耐受AE，无严重毒性；
- 持久性：全球数据证实近半数CIS患者5年内免于膀胱切除。
随着更多地区性数据的积累，该基因疗法或将为不同人群提供标准化治疗选择，但需进一步研究优化给药策略（如再诱导方案）及生物标志物筛选。当前结果已为临床实践提供了重要循证依据。
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