Amtagvi(lifileucel)为PD-1抑制剂耐药晚期黑色素瘤提供新选择
随着免疫检查点抑制剂在晚期黑色素瘤一线治疗中的广泛应用，二线治疗的选择成为临床医生面临的重要挑战。尽管PD-1抑制剂显著改善了部分患者的生存期，但对于那些对初始治疗无反应或产生耐药性的患者，仍需探索新的治疗策略。2024年2月，美国FDA加速批准了Amtagvi（lifileucel）用于治疗既往接受过PD-1抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者，为这一人群提供了新的选择。
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PD-1抑制剂在晚期黑色素瘤治疗中的局限性
PD-1抑制剂的出现彻底改变了晚期黑色素瘤的治疗格局，使患者的中位生存期从不到6个月延长至7.5年以上。然而，并非所有患者都能从中获益。对于原发性耐药或继发性耐药的患者，进一步使用检查点抑制剂的效果有限。
研究表明，对于初始接受nivolumab（Opdivo）联合ipilimumab（Yervoy）或nivolumab联合relatlimab-rmbw（Opdualag）治疗后进展的患者，若未携带BRAF V600突变，后续治疗选择有限。若患者对初始联合治疗曾产生过应答，换用另一种检查点抑制剂组合的应答率约为30%-33%；而对于初始无应答者，再次尝试检查点抑制剂的应答率可能低于10%。
因此，对于这些患者，探索非检查点抑制剂依赖的免疫治疗策略（如肿瘤浸润淋巴细胞疗法、T细胞受体疗法、瘤内注射药物及细胞因子疗法）显得尤为重要。
Amtagvi(lifileucel)的作用机制与临床数据
Amtagvi是一种肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，其制备过程包括从患者肿瘤组织中分离TIL，体外扩增后回输至患者体内。该疗法旨在通过增强患者自身的抗肿瘤免疫反应来对抗疾病。
支持Amtagvi获批的关键临床试验是单臂II期C-144-01研究（NCT02360579）。在该试验中，Amtagvi的客观缓解率为31.5%（95% CI, 21.1%-43.4%），且近半数应答者的缓解持续时间超过2年。值得注意的是，疾病负荷较低、乳酸脱氢酶（LDH）水平正常或较低的患者更可能从治疗中获益。
然而，Amtagvi(lifileucel)的临床应用仍面临挑战。由于治疗过程涉及高强度化疗和白细胞介素-2（IL-2）的使用，患者需具备良好的体能状态和器官功能。此外，制备TIL产品需要切除至少1.5 cm的肿瘤组织，部分患者可能因肿瘤位置或大小不符合要求而无法接受治疗。
适用人群与患者筛选
并非所有晚期黑色素瘤患者都适合接受Amtagvi治疗。临床实践中，约半数转诊患者因以下原因被排除：
- 肿瘤可切除性：需确保有足够大小的肿瘤组织用于TIL制备。随着FDA对细胞数量要求的提高，部分患者可能因无法提供足够样本而被排除。
- 体能状态：患者需耐受高剂量化疗和IL-2治疗，因此需通过心肺功能评估和体能测试。
- 年龄限制：70岁以上患者通常对TIL疗法的耐受性较差，需谨慎评估。
此外，基线LDH水平和肿瘤负荷是预测疗效的重要指标。低肿瘤负荷和正常LDH水平的患者更可能从治疗中获益，这可能与肿瘤异质性较低及TIL对多病灶的识别能力有关。
其他潜在治疗选择
除Amtagvi外，其他新型疗法也在探索中，包括：
- RP1：一种改良的瘤内注射病毒疗法，目前处于FDA优先审评阶段。与T-VEC（Imlygic）相比，RP1可能具有更高的肿瘤覆盖率和更广泛的适用人群。
- T细胞受体疗法：针对特定HLA类型的患者，早期数据显示其应答率超过50%，且无需高剂量IL-2支持。
- Tebentafusp-tebn（Kimmtrak）：一种HLA-A*02:01限制性疗法，对检查点抑制剂耐药的患者可能有效。
这些疗法为PD-1抑制剂治疗失败的患者提供了更多选择，但其适用性仍受限于患者的具体情况（如HLA匹配、肿瘤特征等）。
Amtagvi(lifileucel)的获批标志着晚期黑色素瘤治疗的重要进展，为PD-1抑制剂耐药患者提供了新的希望。尽管其临床应用仍面临诸多挑战（如患者筛选、治疗强度等），但现有数据表明，部分患者可从中获得持久缓解。未来，随着更多新型疗法的开发，晚期黑色素瘤的二线治疗格局有望进一步优化。
目前，临床医生需综合评估患者的肿瘤特征、体能状态及治疗史，以制定个体化治疗方案。对于符合条件的患者，Amtagvi(lifileucel)可能成为克服检查点抑制剂耐药的有效手段。
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