多塔利单抗Dostarlimab在早期dMMR肿瘤中实现高临床完全缓解率及器官保留功能
近年来，免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域取得了显著进展，其中PD-1抑制剂在多种恶性肿瘤中展现出良好的抗肿瘤活性。多塔利单抗Dostarlimab-gxly（商品名Jemperli）作为一种抗PD-1单克隆抗体，近年来在错配修复缺陷（dMMR）实体瘤的治疗中显示出潜在的临床价值。本文基于一项发表在《新英格兰医学杂志》上的II期单臂研究（NCT04165772），分析多塔利单抗在早期dMMR肿瘤患者中的临床完全缓解率、器官保留效果及安全性数据，以期为临床实践提供参考。
目录
多塔利单抗(Dostarlimab,Jemperli)的临床疗效
临床完全缓解率与器官保留效果
该研究共纳入124例患者，其中103例完成了多塔利单抗治疗。结果显示，82%（95% CI，72%-88%）的患者达到临床完全缓解（cCR），80%（95% CI，70%-87%）的患者选择了非手术治疗方案。具体数据如下：
- 直肠癌队列（Cohort 1）：
- 49例完成治疗的dMMR直肠癌患者均达到cCR，并选择放弃手术。
- 其中37例患者在12个月时仍维持cCR，达到了预设的疗效标准。
- 非直肠dMMR实体瘤队列（Cohort 2）：
- 54例患者中，35例（64.8%）达到cCR，其中33例选择非手术治疗。
在中位随访20.0个月（范围：0–60.8个月）时，全研究人群（n=117）的2年无复发生存率（RFS）为92%（95% CI，86%–99%）。值得注意的是，所有患者在治疗期间或治疗后均未丧失手术资格。
肿瘤负荷与疗效相关性
研究第一作者Andrea Cercek博士指出，尽管部分患者未能达到完全临床缓解，但几乎所有接受手术的患者均表现出显著的肿瘤负荷减少。她进一步强调，疗效可能与肿瘤部位相关，某些肿瘤类型可能需要更长的治疗周期或联合免疫治疗（如免疫检查点抑制剂联合化疗）以进一步提高缓解率。
研究设计与患者入组标准
试验设计与治疗方案
这项非随机、单臂II期研究旨在评估多塔利单抗在可手术切除的早期dMMR实体瘤患者中的非手术治疗潜力。研究在Memorial Sloan Kettering癌症中心、Hartford HealthCare和Baptist Health Miami癌症研究所进行。
关键入组标准：
- 新诊断的I、II或III期dMMR实体瘤（通过免疫组化检测MLH1、MSH2、MSH6或PMS2蛋白缺失确认）。
- 肿瘤需适合手术切除。
治疗方案：
- 患者接受500 mg 多塔利单抗静脉注射，每3周一次，持续6个月。
- 治疗结束后8周内通过影像学和内镜评估临床反应。
疗效评估标准：
- cCR定义为影像学和内镜检查无残留病灶。
- 达到cCR的患者可选择非手术治疗，而未达到cCR的患者则接受标准新辅助治疗及手术。
统计设计与队列分析
研究采用Simon两阶段设计（针对直肠癌队列）：
- 若≤4例患者在完成治疗后12个月内维持cCR，则试验因无效终止。
- 若≥13例患者达到持续cCR，则试验因疗效显著提前终止。
- 由于第一阶段疗效显著，研究提前终止，未进入第二阶段。
主要终点：
- 直肠癌队列：总体缓解率及12个月持续cCR率（无论是否接受放化疗）。
- 非直肠癌队列：无复发生存率、安全性和反应持久性。
患者基线特征
研究人群与排除标准
124例患者入组，其中7例被排除：
- 3例在治疗前发现转移或第二原发癌。
- 2例在单次给药后退出。
- 1例在4次给药后退出。
- 1例失访。
治疗完成情况
- 直肠癌队列：49例完成治疗，其中48例完成全部9个周期；1例因哮喘加重（与研究无关）在8周期后退出。
- 非直肠癌队列：54例完成治疗，其中49例完成全部9个周期；3例因疗效不足退出，2例因治疗相关不良事件退出。
安全性分析
不良事件发生率
65%的患者报告了任何级别的不良事件（AE），其中大多数为轻度至中度（60%）。常见1-2级AE包括：
- 疲劳（23%）。
- 皮疹或皮炎（21%）。
- 瘙痒（19%）。
严重不良事件
3级AE罕见（各1例）：
- 糖尿病、肺部感染、甲状腺功能减退、脑炎、中性粒细胞减少。
- 1例报告4级发热性中性粒细胞减少。
Cercek博士指出，免疫治疗相关毒性（如甲状腺功能减退）的发生率约为13%，但多数可通过症状监测和激素干预管理。
多塔利单抗(Dostarlimab,Jemperli)在早期dMMR实体瘤患者中表现出较高的临床完全缓解率和器官保留潜力，且安全性可控。尽管疗效可能因肿瘤部位而异，但其在直肠癌患者中的显著效果为临床非手术治疗提供了新选择。未来需进一步探索最佳治疗周期及联合策略，以优化患者获益。
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