一线治疗Aumolertinib联合Anlotinib在EGFR突变NSCLC脑转移中取得疗效

肺癌一直是全球范围内最常见和致命的癌症之一。近期一项前瞻性、单臂、2期临床研究（NCT04978753）的初步发现表明，在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗中，将EGFR TKI aumolertinib与VEGF TKI anlotinib（AL3818）联合使用对脑转移具有内脑效应。

研究结果

在2023年IASLC世界肺癌大会上发布的研究结果显示，可评估的患者（n = 39）在中位随访8.8个月（范围3.0-30.2）时，总体反应率（ORR）为62.5%（95% CI，45.8%-77.3%），疾病控制率（DCR）为97.5%（95% CI，86.8%-99.9%）。其中，内脑ORR（iORR）为74.4%（95% CI，57.9%-87.0%），内脑DCR（iDCR）为100%（95% CI，91.0%-100%）。

截至2023年3月28日的数据截止日期，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）尚未达到。值得注意的是，内脑病灶的肿瘤缓解深度的中位数为42.86%。

亚组分析的初步数据显示，具有多发脑转移的患者（n = 31）的iORR为77.4%（95% CI，58.90%-90.41%）；而在寡发性转移的患者（n = 8）中为62.5%（95% CI，24.5%-91.5%）。在具有（n = 15）和没有（n = 24）脑水肿的患者中，该疗法的iORR分别为86.7%（95% CI，59.5%-98.3%）和66.7%（95% CI，44.7%-84.4%）。EGFR第19外显子缺失（19del；n = 18）患者的iORR为88.9%（95% CI，65.3%-98.6%），而EGFR第21外显子（L858R）突变（21L858R；n = 21）患者的iORR为61.9%（95% CI，38.4%-81.9%）。最后，具有共突变的患者组（n = 27），包括具有TP53突变、EGFR和MET扩增、PIK3CA突变或CCND1扩增的患者，iORR为74.1%（95% CI，53.7%-88.9%）；其中具有TP53共突变的患者（n = 18）的iORR为77.8%（95% CI，52.4%-93.6%）。所有亚组均经历了iDCR为100%的结果，信心区间有所不同。

主要研究者观点

研究主要作者陈静在数据发布时表示：“初步的亚组结果显示，在具有多发脑内转移、脑水肿或EGFR 19del的患者中，Aumolertinib加Anlotinib显示出卓越的活性。”他进一步指出：“然而，这些数据仍需要进一步验证。”

NSCLC患者约有30%至50%将发展为脑转移，而在携带EGFR突变的患者中，这一并发症最为频繁。由于脑转移的存在与更差的预后相关，因此该人群的一线治疗仍然是一个挑战。

以往研究表明，第三代EGFR TKI单药治疗具有内脑活性，并且其疗效可能通过添加Bevacizumab（Avastin）得到改善。在随机的2期JO25567研究（JapicCTI-111390; JapicCTI-142569）和3期NEJ026试验（UMIN000017069）中，埃克替尼（Tarceva）加Bevacizumab与埃克替尼单药治疗相比，显著改善了EGFR突变NSCLC的PFS。这些研究支持了当前2期研究的启动，旨在阐明将Aumolertinib与Anlotinib联合用于NSCLC患者脑转移的潜在益处。

临床试验设计和患者特征

该双盲研究纳入了年龄在18至75岁之间、被诊断为晚期NSCLC并携带EGFR 19del或21L858R突变的患者。患者需要有3个或更多的脑病灶，其中至少1到2个不适合或不愿意进行局部治疗，以及至少1个可测量的脑内病灶。其他主要包含标准还包括ECOG表现状态为0至2、估计存活时间超过12周以及脑转移发生后未接受先前治疗。

研究排除标准包括小细胞肺癌、伴有活动性颅内出血的脑转移或对先前抗血管生成药物无反应的患者。其他排除标准包括先前治疗相关的2级或更高级别的毒性、骨髓功能不全以及QTc间期至少为470毫秒或可能增加QTc延长或心律失常事件风险的各种因素。

所有患者在21天周期的前14天内每天口服110毫克的aumolertinib和每天口服12毫克（BSA ≥ 1.6 m2）或10毫克（BSA < 1.6 m2）的anlotinib。患者将根据RECIST v1.1标准每9周进行一次评估，直到无法接受的毒性或疾病进展。

该研究的主要终点是内脑PFS。关键的次要终点包括iORR、iDCR、PFS、OS和生活质量（QOL）。

共有40名患者纳入该研究，中位年龄为61岁（范围28-75岁）。大多数患者为女性（55%），ECOG表现状态为1（75%），腺癌为95%。携带EGFR 19del或21L858R突变的患者分别为47.5%和52.5%。关于脑内病灶的数量，80%的患者有4个或更多脑转移灶，20%的患者有1到3个寡发性转移灶。此外，37.5%的患者有脑水肿。

安全性和预后

在患者中，47.5%的患者发生1或2级别的不良事件（AE），而5%的患者经历了3级或更高级别的AE。1至2级别AE包括高血压（20%），口腔溃疡（17.5%），皮疹（17.5%），腹泻（5%），疲劳（5%）和蛋白尿（2.5%）。唯一的3级或更高级别AE是高血压，发生在5%的患者中。

陈静表示：“据我们所知，这是第一项关于第三代EGFR TKI加Anlotinib用于NSCLC和脑转移的前瞻性研究。”

这项研究为继续招募患者参与试验提供了支持，并需要进一步分析以验证初步发现。该研究的成功可能为EGFR突变NSCLC患者脑转移的治疗开辟一种新途径，使患者能够更好地应对这一严重并发症。

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