CD19 CAR T细胞联合Calquence(Acalabrutinib)在复发/难治性套细胞淋巴瘤中显示出早期活性

随着医学领域的不断进步，针对恶性淋巴瘤的治疗策略也在不断演变。最近，一项探讨CD19 CAR T细胞与Calquence(Acalabrutinib)联合治疗对复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者的早期活性的研究数据在2023年ASH年会上发布。这项研究表明，该联合疗法在病人中具有较好的耐受性，并能够引发积极的治疗反应。

临床数据分析

在经过评估的8名患者中，总体反应率（ORR）达到了88%，完全缓解率（CR）为75%。其中，有50%的患者实现了带有极小残余病变（MRD）阴性（< 10-4）的CR，而25%的患者则为MRD阳性的CR。此外，部分缓解率（PR）为12.5%，稳定病情率（SD）为12.5%。

对于那些接受了200 x 106 CAR阳性细胞（剂量水平1）的CD19产品的患者，联合治疗的ORR为75%，其中包括50%的MRD阴性CR率和25%的PR率；而在接受剂量水平2（500 x 106 CAR阳性细胞）的患者中，该联合治疗的ORR为100%。50%的患者实现了MRD阴性的CR，另外50%的患者实现了MRD阳性的CR。

在CAR T细胞输入后的中位随访时间为20.3个月（范围为12.0-32.2）。中位无进展生存期（PFS）为14.7个月（95% CI，9-不可估算 [NE]），而中位总生存期（OS）尚未达到（95% CI，22%-NE）。治疗反应的中位持续时间为13.8个月（95% CI，8.1-NE）。总共有5名患者启动了新的治疗，4名患者出现了疾病进展（PD），有1名患者因PD而死亡。

“CD19 CAR T联合Calquence(Acalabrutinib)在高风险的难治/复发性MCL人群中显示出令人鼓舞的临床活性，”加利福尼亚州杜阿特市City of Hope国家医学中心血液科及骨髓移植科助理教授John H. Baird, MD及其同事在一篇展板上写道，“在达到CR的患者中，治疗反应在停用Calquence(Acalabrutinib)后仍然持久。1年PFS和CR持续时间[为]55%（95% CI，29%-41%）。”

治疗背景及研究假设

尽管靶向疗法在MCL的治疗中取得了一些进展，但该疾病仍然难以治愈。对于难治或复发性疾病，CD19靶向的CAR T细胞疗法提供了持久的疾病控制，但代价是严重的免疫相关毒性。Calquence(Acalabrutinib)与CD19靶向的CAR T细胞疗法具有协同效应。

研究作者在展板上写道：“我们假设将天然和记忆表型丰富的CD19 CAR T产品与Calquence(Acalabrutinib)联合使用，将减少CD19 CAR T输注后严重免疫相关毒性的发生，改善持久的CR率，相较于报道的单独治疗率。” 研究人员还猜测，这种方法将允许固定持续时间的BTK抑制，而不会牺牲持久的疾病控制。

试验设计及病人特征

这项单中心、剂量逐步升级的试验纳入了曾接受至少1种前线治疗（包括3-7个月的BTK抑制剂）但在白细胞分离前没有疾病进展的MCL患者。

患者接受了单次静脉注射的TN/MEM丰富的CD19.28.z.EGFRt-CAR T细胞，同时搭配每日100毫克的Calquence(Acalabrutinib)。

患者的中位年龄为63岁（范围，38-70岁），大多数为男性（75%）。超过一半的患者具有中度或高风险疾病的简化套细胞淋巴瘤国际预后指数（62.5%），50%的患者的Ki-67增殖指数为30%或更高，75%的患者具有TP53突变，12.5%的患者具有复杂核型，而在入组时，75%的患者骨髓受累程度为10%或更高。

患者先前接受治疗的中位次数为2次（范围，2-3次）。75%的患者在前线治疗后早期复发，25%的患者进行过自体干细胞移植，62.5%的患者接受过苯达莫司汀（Bendeka），并且在白细胞分离前1年内有50%的患者接受过苯达莫司汀。在白细胞分离前的BTK抑制剂治疗中位时间为6.1个月（范围，4.5-7.3），而在入组时，BTK抑制剂的ORR为75%。

临床效果及安全性分析

额外的数据表明，在剂量水平1和剂量水平2的患者中，CAR T水平的峰值出现分别为11天和8天。值得注意的是，在剂量水平1接受治疗的患者中，峰值CAR T水平比剂量水平2的患者高20倍。CAR T细胞在6个月或更长时间内在75%的可评估患者（n = 8）中持续存在。在CAR T产品的表型方面，剂量水平或先前接受苯达莫司汀的患者之间没有观察到差异。

在安全性方面，62.5%的患者出现了细胞因子释放综合症（CRS）。CRS发作后的中位时间为3天（范围，1-4天），中位持续时间为4天（范围，2-5天）。这些患者中，25%接受了托珠单抗（Actemra）治疗，37.5%接受了静脉免疫球蛋白治疗。

在所有患者（n = 8）中，最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）包括贫血（任何级别，100%；3级以上，38%），中性粒细胞减少（88%；88%），血小板减少（88%；25%），淋巴细胞减少（100%；100%），疲劳（88%；0%），疼痛（50%；0%），恶心（100%；0%），呕吐（63%；0%），低白蛋白血症（88%；0%），低磷血症（50%；0%），高血压（75%；25%），以及厌食（63%；0%）。

在剂量水平2，患者的纳入仍在进行中。

结语

综合而言，CD19 CAR T细胞与Calquence(Acalabrutinib)联合治疗显示出在难治/复发性MCL患者中的早期活性。这一创新疗法的研究结果表明，这种联合治疗方案不仅具有较好的耐受性，而且在提供有效疾病控制的同时减少了严重的免疫相关毒性。尽管仍有一些患者经历了细胞因子释放综合症，但这在治疗过程中得到了有效的管理。

研究人员的初步结论表明，CD19 CAR T细胞联合Calquence(Acalabrutinib)疗法为MCL的治疗提供了一条新途径，特别是对于那些之前接受过BTK抑制剂治疗的患者。随着剂量水平2患者的进一步积累，我们将更全面地了解这一联合治疗策略的安全性和疗效。这项研究的成功可能会为MCL患者开辟一条更为有效和安全的治疗道路。

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