CHMP推荐皮下注射Daratumumab(Darzalex)联合VRd治疗新诊断多发性骨髓瘤

欧洲药品管理局（EMA）的人用药品委员会（CHMP）近日推荐批准皮下注射Daratumumab（Darzalex）联合硼替佐米（Velcade）、来那度胺（Revlimid）和地塞米松（VRd）方案用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤成年患者，无论其是否适合移植。这一推荐基于三期CEPHEUS试验（NCT03652064）的数据支持。

CEPHEUS试验的主要发现

CEPHEUS试验的结果在第21届国际骨髓瘤学会年会上公布。数据显示，接受皮下注射Daratumumab联合VRd方案治疗的患者（n = 197）在10-5敏感性下的微小残留病（MRD）阴性率为60.9%，而仅接受VRd方案治疗的患者（n = 198）的MRD阴性率为39.4%（比值比[OR]，2.37；95% CI，1.58-3.55；P < .0001）。此外，Daratumumab联合VRd方案的完全缓解（CR）或更好缓解率为81.2%，而VRd方案为61.6%（OR，2.73；95% CI，1.71-4.34；P < .0001）。

专家观点

强生创新医学公司EMEA血液学治疗领域负责人Edmond Chan博士表示：“越来越多的证据表明，为了持续优化多发性骨髓瘤的治疗效果，我们必须尽早使用最有效的治疗方案。基于CEPHEUS研究的积极推荐，使我们更接近为所有新诊断的多发性骨髓瘤患者提供Daratumumab-VRd治疗方案，无论其是否适合移植。结合三期PERSEUS研究（NCT03710603）的结果，这进一步证明了基于Daratumumab的方案作为所有类型患者的一线基础治疗的潜力。”

美国FDA的批准与申请

2024年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Daratumumab和透明质酸酶-fihj（Darzalex Faspro）皮下注射联合VRd方案用于适合自体干细胞移植（ASCT）的新诊断多发性骨髓瘤患者的诱导和巩固治疗，该批准基于PERSEUS研究的数据。2024年9月，强生公司提交了一份补充生物制品许可申请，寻求批准皮下注射Daratumumab联合VRd方案用于治疗ASCT延迟或不适合ASCT的新诊断多发性骨髓瘤成年患者，该申请基于CEPHEUS研究的数据。

CEPHEUS试验概述

CEPHEUS试验是一项三期研究，纳入了不适合ASCT或ASCT延迟的新诊断多发性骨髓瘤患者。患者的ECOG体能状态评分为0至2，衰弱评分为0至1。患者按1:1的比例随机分配接受Daratumumab联合VRd方案或仅VRd方案治疗。在前8个周期中，两组患者均接受硼替佐米1.3 mg/m²，在每个21天周期的第1、4、8和11天给药；来那度胺25 mg/天，在每个周期的第1至14天给药；地塞米松20 mg/天，在每个周期的第1、2、4、5、8、9、11和12天给药。在实验组中，Daratumumab在第1和第2周期每周给药1800 mg，然后在第3至8周期每3周给药一次。

在第9周期及以后的28天周期中，实验组患者每4周接受一次1800 mg的Daratumumab，并在第1至21天每天接受25 mg的来那度胺，以及在第1、8、15和22天每天接受40 mg的地塞米松。对照组患者在第9周期及以后接受相同的来那度胺和地塞米松方案。两组患者的治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。

主要和次要终点

试验的主要终点是总体MRD阴性CR率。次要终点包括无进展生存期（PFS）、持续MRD阴性CR率（至少12个月）、CR或更好缓解率以及总生存期（OS）。

额外的疗效和安全性发现

在10-6敏感性下，Daratumumab联合VRd方案的总体MRD阴性率为46.2%，而VRd方案为27.3%（OR，2.24；95% CI，1.48-3.40；P = .0001）。此外，实验组中48.7%的患者在10-5敏感性下实现了至少12个月的持续MRD阴性，而VRd组为26.3%（OR，2.63；95% CI，1.73-4.00；P < .0001）。

实验组的中位PFS未达到，而VRd组为52.6个月（HR，0.57；95% CI，0.41-0.79；P = .0005）。两组的54个月PFS率分别为68.1%和49.5%。OS数据尚未成熟，两组之间未观察到统计学显著差异，但实验组显示出一定的优势趋势（HR，0.85；95% CI，0.58-1.24）。

安全性分析

实验组中92.4%的患者报告了3/4级治疗相关不良事件（TEAEs），而VRd组为85.6%。TEAEs导致所有研究药物停用的比例分别为7.6%和15.9%。实验组中10.7%的患者报告了5级非COVID-19 TEAEs，而对照组为7.7%。

结论

CHMP的积极推荐为Daratumumab联合VRd方案在新诊断多发性骨髓瘤患者中的应用提供了强有力的支持。基于CEPHEUS和PERSEUS研究的数据，Daratumumab联合VRd方案有望成为多发性骨髓瘤患者的一线基础治疗方案，无论其是否适合移植。未来，随着更多数据的积累，这一方案的应用前景将更加广阔。

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