FDA受理Ivonescimab联合化疗用于EGFR突变型非鳞状非小细胞肺癌的申请
2026年1月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）受理一项生物制品许可申请（BLA），旨在批准Ivonescimab（依沃西单抗，AK112；SMT112）联合铂类双药化疗，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变、局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者在第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后出现疾病进展。
该申请基于III期HARMONi试验（NCT06396065）的结果。该试验评估了Ivonescimab联合化疗与安慰剂联合化疗，在经第三代EGFR TKI（例如奥希替尼）治疗后进展的EGFR突变、局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者中的疗效。
根据国际肺癌研究协会2025年世界肺癌大会上公布的试验结果，经独立影像评估委员会（IRRC）评估，与安慰剂联合化疗组（n=173）相比，Ivonescimab联合铂类化疗组（n=172）在无进展生存期（PFS）方面取得了具有统计学意义和临床意义的获益。两组的中位PFS分别为6.8个月和4.4个月（风险比[HR] 0.52；95%置信区间[CI]， 0.41-0.66；P < .0001）。值得注意的是，这一PFS益处在预设的各患者亚组中表现一致。研究者评估的PFS也显示了Ivonescimab带来的持续获益（HR, 0.58；95% CI, 0.45-0.73）。
该申请的处方药用户付费法案（PDUFA）目标审评日期为2026年11月14日。
关键疗效数据
在HARMONi试验中，与安慰剂联合化疗相比，Ivonescimab联合化疗显著改善了PFS，中位PFS分别为6.8个月与4.4个月（HR, 0.52；95% CI, 0.41-0.66；P < .0001）。
最终总生存期（OS）分析显示，Ivonescimab组具有获益趋势（HR, 0.79；95% CI, 0.62-1.01；P = .0570）；当纳入更长期随访的西方患者数据后，该获益得以持续（HR, 0.78；95% CI, 0.62-0.98；P = .0332）。
基于Ivonescimab的联合治疗方案在各患者亚组中的疗效一致，其中脑转移患者的PFS获益尤为显著（HR, 0.34；95% CI, 0.20-0.57）。该研究性联合方案亦保持了可管理的安全性特征，Ivonescimab组中28.0%的患者报告了严重治疗相关不良事件。
作用机制
Ivonescimab是一种双特异性抗体，被设计用于同时靶向PD-1和VEGF通路。通过协同阻断免疫检查点信号传导和血管生成，该疗法旨在增强抗肿瘤免疫反应，并减轻肿瘤微环境中VEGF介导的免疫抑制。
该药物的四价结构使其能够协同结合两个靶点，可能较单独的单靶点抗体具有更高的活性。临床前模型表明，在VEGF存在的情况下，这种双重结合可促进更强的PD-1阻断，尽管验证该机制在非小细胞肺癌中作用的临床数据目前仅限于早期和中期临床试验数据。
试验设计与额外疗效结果
HARMONi试验是一项多中心、全球性、双盲、安慰剂对照研究，入组了携带EGFR敏感突变、且在第三代EGFR TKI治疗后进展的局部晚期或转移性NSCLC患者。患者需具备0或1分的ECOG体能状态评分，且允许任何PD-L1表达水平。
共计438例患者按1：1随机分配接受Ivonescimab（每3周20 mg/kg）联合化疗（卡铂，每3周按AUC=5给药，共4个21天周期；加培美曲塞，每3周500 mg/m²），或安慰剂联合相同剂量和方案的化疗。
试验的双主要终点为IRRC评估的PFS和OS。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性和耐受性。
在额外疗效结果方面，观察到Ivonescimab组（n=219）在OS方面有获益趋势，其中位OS为16.8个月，而安慰剂组（n=219）为14.0个月（HR, 0.79；95% CI, 0.62-1.01；P = .0570）。需注意，该OS数据来源于北美和欧盟随访数据尚未成熟的时点。整体中位随访时间为29.7个月，而北美和欧盟的中位随访时间为9.2个月。
当使用更长期的西方患者数据进行OS评估时，Ivonescimab的获益得以持续。Ivonescimab组与安慰剂组的中位OS分别为16.8个月与14.0个月（HR, 0.78；95% CI, 0.62-0.98；P = .0332）。
Ivonescimab组的ORR为45%，安慰剂组为34%。两组的中位DOR分别为7.6个月（95% CI, 5.5-10.6）和4.2个月（95% CI, 2.9-4.7）。
安全性特征
在HARMONi试验中，Ivonescimab组（n=218）可评估患者中，95.0%报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）。该组中50.0%的患者经历了3级或以上的TRAE。
该组最常见的任何级别免疫相关TRAE包括甲状腺功能减退（8.3%）、甲状腺功能亢进（4.1%）、丙氨酸氨基转移酶升高（2.8%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（3.2%）、皮疹（2.8%）和口腔炎（2.8%）。
最常见的任何级别VEGF相关TRAE是蛋白尿（13.8%）、高血压（13.3%）和出血（10.6%）。
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