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曲美替尼(Mekinist)联合Ganitumab治疗RAS突变PAX融合阴性横纹肌肉瘤模型有效

目的:

PAX融合阴性横纹肌肉瘤(FN RMS)由RAS/MAP激酶途径的改变驱动,并且对MEK抑制有部分反应。在FN RMS中也观察到IGF1R及其配体的过表达.临床前和临床研究表明,IGF1R本身是FN RMS的重要靶标。我们之前的研究揭示了MEK1 / 2抑制剂曲美替尼(Mekinist)和IGF1R抑制剂BMS-754807的临床前疗效,但由于临床前小鼠模型的不耐受性,这种组合没有在临床上进行。在这里,我们试图确定MEK1 / 2抑制剂和IGF1R抑制剂的组合,其在小鼠模型中是耐受的,并且在RAS突变FN RMS的细胞系和患者来源的异种移植模型中均有效。

MEKINIST/TRAMETINIB/曲美替尼
以上图片为曲美替尼Mekinist(Trametinib)在致泰药业实拍图

试验设计:

使用增殖和凋亡测定,我们研究了曲美替尼(Mekinist)和Ganitumab(AMG 479)的析因效应,这是一种对人和鼠IGF1R具有特异性的mAb,在一组RAS突变的FN RMS细胞系中。观察到的协同作用的分子机制是使用常规和毛细管免疫测定法确定的。使用一组RAS突变细胞系和患者来源的RMS异种移植模型评估曲美替尼(Mekinist)/Ganitumab的疗效和耐受性。

结果:

曲美替尼(Mekinist)和Ganitumab治疗在所有测试的细胞系中产生协同细胞生长抑制,并在六种RAS突变RMS模型中的四种中抑制肿瘤生长。该组合对体重影响不大,并且在荷瘤SCID米色小鼠中未产生血小板减少症,中性粒细胞减少症或高胰岛素血症。从机制上讲,Ganitumab治疗阻止了仅由MEK抑制诱导的AKT磷酸化。在PI3K/PTEN轴没有突变的模型中观察到对该组合的治疗反应。

结论:

我们证明曲美替尼(Mekinist)和Ganitumab联合在基因组多样化的RAS突变FN RMS临床前模型中有效。我们的数据还表明,曲美替尼(Mekinist)/Ganitumab组合可能具有良好的耐受性。这些数据支持在复发或难治性RAS突变 FN RMS儿科患者的I/II期临床试验中测试这种组合。

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