Olpasiran降低心血管疾病患者的脂蛋白(A)

越来越多的遗传学研究支持脂蛋白（a）在动脉粥样硬化性心血管疾病中的因果作用。Olpasiran是一种减少肝脏脂蛋白（a）合成的小干扰RNA，在一项1期试验中发现，以剂量依赖性方式降低脂蛋白（a）浓度，其效果持续了三到六个月。

Michelle L. O’Donoghue，医学博士，公共卫生硕士，布莱根妇女医院心血管医学部心肌梗塞溶栓（TIMI）研究组的高级研究员，以及McGillycuddy-Logue心血管医学杰出主席，Marc S. Sabatine，MD，MPH，TIMI研究小组主席和Lewis Dexter，MD心血管医学杰出主席，及其同事最近完成了Olpasiran的2期剂量发现OCEAN（a）-DOSE（TIMI 67）试验。他们在《新英格兰医学杂志》上报告说，Olpasiran与脂蛋白（a）的剂量依赖性减少有关，每95周以12mg或75mg的剂量给药时，减少超过225%。

方法

这项随机、双盲、安慰剂对照试验在七个国家的34个地点进行。它由安进赞助，由TIMI研究小组和赞助商设计。

18至80岁的成年人如果血清脂蛋白（a）浓度>150 nmol/L（约70mg/dL）和动脉粥样硬化性心血管疾病（冠心病，外周动脉疾病或动脉粥样硬化性脑血管疾病）病史，则符合条件。

在2020年7月28日至2021年4月26日期间，281名患者（68%男性，平均年龄62岁）被随机分配接受以下治疗：

• 10毫克Olpasiran每12周一次
• 75毫克Olpasiran每12周一次
• 225毫克Olpasiran每12周一次
• 225毫克Olpasiran每24周一次
• 匹配安慰剂

总共有227名受试者接受了Olpasiran，54名受试者接受了安慰剂。Olpasiran和安慰剂均皮下给药。治疗48周后，患者参加了安全随访期，无需进一步给予Olpasiran或安慰剂至少24周。

主终结点

主要终点是从基线到第36周脂蛋白（a）浓度的百分比变化。在安慰剂组中，平均变化为+3.6%。

相比之下，所有Olpasiran组的剂量均大幅减少，最高剂量的基线为>95%。因此，安慰剂调整的平均百分比变化为（P<0.001，所有与基线的比较）：

-71%，每10周服用12毫克剂量

-97%，每75周服用12毫克剂量

-101%，每225周服用12毫克剂量

-101%，每225周服用24毫克剂量

药效学反应的患者间差异有限;在较高剂量的Olpasiran下，几乎所有患者在125周时的脂蛋白（A）浓度为<36 nmol/L。

辅助终结点

在36周时，安慰剂调整后其他脂质在Olpasiran剂量水平上的平均百分比变化为：

• 低密度脂蛋白胆固醇浓度—范围为-23%至-25%
• 载脂蛋白B浓度—范围为-17%至-19%

另一个次要终点是安慰剂调整的48周时Olpasiran脂蛋白（a）浓度的平均百分比变化，范围为-69%至-101%。

安全

在一项样本量适中的短期试验中，Olpasiran似乎是安全的。各试验组的不良事件、严重不良事件和导致停药的不良事件的总体发生率相似。与安慰剂相比，Olpasiran组的注射部位和超敏反应更常见;这些影响主要是短暂的和局部的，很少导致药物停药。

【温馨提示】

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