Opdualag是一种固定剂量的免疫治疗组合，包含两种针对不同免疫检查点的抗体：nivolumab靶向PD-1，relatlimab靶向LAG-3。这两种受体分别通过不同的机制抑制T细胞攻击肿瘤的能力，联合阻断的目的是在单药基础上增强抗肿瘤免疫应答。2022年3月，美国FDA批准该组合用于12岁及以上、体重至少40公斤的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
对于初治的晚期黑色素瘤患者，Opdualag的关键疗效数据来自RELATIVITY-047试验。这是一项随机、双盲的临床研究，共纳入714例既往未接受治疗的转移性或不可切除III期或IV期黑色素瘤患者，按1：1比例分别接受Opdualag或nivolumab单药治疗。结果显示，Opdualag组的中位无进展生存期为10.1个月，而nivolumab单药组为4.6个月，疾病进展或死亡风险降低25%。这意味着在统计学上，联合治疗显著延缓了疾病进展的时间。
亚组分析提供了更多信息。在65岁及以上的患者中，Opdualag相比单药的疾病进展或死亡风险比更低，为0.69；在男性患者中风险比为0.68，而女性患者的风险比为0.88，置信区间跨越了1。需要注意的是，女性患者样本量相对较小，这一差异的解读需要谨慎。
在总生存期方面，最终的OS分析显示两组之间的差异未达到统计学显著水平。Opdualag组的中位总生存期尚未达到，nivolumab组为34.1个月，风险比为0.80。这意味着联合治疗在延长生存方面表现出改善趋势，但这一趋势在正式统计检验中尚未被确认为显著。
安全性方面，Opdualag组最常见的不良反应包括肌肉骨骼疼痛、疲劳、皮疹、瘙痒和腹泻，发生率在20%以上。三级或四级治疗相关不良事件的发生率高于nivolumab单药，但患者报告的健康相关生活质量在两组之间保持稳定，因不良反应而感到“相当”或“非常”困扰的患者比例在两组中都很低。内分泌系统是值得关注的领域。一项针对52例接受Opdualag一线治疗患者的回顾性分析发现，约25%的患者出现生化证的内分泌病变，其中甲状腺功能减退发生率约13.5%，中位发生时间约79天；垂体功能减退发生率约11.5%，中位发生时间约243天。由于进行了常规筛查和及时激素替代治疗，未出现相关的住院事件。该分析还观察到，发生内分泌病变的患者在无进展生存和总生存方面显示出改善趋势，在Opdualag治疗中内分泌病变的发生率显著低于ipilimumab联合nivolumab的方案。
真实世界数据补充了临床试验之外的信息。一项覆盖以色列10个肿瘤中心的研究纳入了117例接受一线Opdualag治疗的晚期黑色素瘤患者，队列中位年龄为75岁，38%的患者年龄在80岁及以上，整体体能状态比关键试验中的受试者更差。尽管如此，客观缓解率达到69.8%，其中完全缓解率为43.6%，中位无进展生存期为18.6个月。三级或四级不良事件发生率为11%，因毒性停药的比例为14.5%，主要集中在80岁及以上患者中。这一数据提示，即使在年龄更大、身体状况更复杂的真实世界人群中，Opdualag仍能产生有临床意义的效果。
从作用机制层面看，一项转化研究对接受relatlimab、nivolumab或两者联合治疗的患者标本进行了分析。结果显示，联合治疗增强了CD8阳性T细胞的T细胞受体信号传导能力，改变了CD8阳性T细胞的分化状态，使得细胞在保留耗竭特征的同时获得了更强的细胞毒性功能。这种细胞毒性与耗竭特征的共表达由PRDM1、BATF、ETV7和TOX等转录因子驱动。在联合治疗后出现的克隆扩增CD8阳性T细胞中，效应功能显著上调。研究还鉴定出一组与良好预后相关的瘤内CD8阳性T细胞特征，并在外周血中验证为CD38阳性TIM3阳性CD8阳性T细胞频率的升高。
在特定临床情境中，Opdualag也显示出值得关注的活性。一例皮肤黑色素瘤眼眶转移的患者在接受30 Gy分10次放疗后，联合使用nivolumab和relatlimab，实现了完全缓解，治疗开始后17个月未发现眼眶肿块复发。另一例肢端黑色素瘤肺转移的患者在relatlimab联合nivolumab治疗后进展，随后对足部病灶进行姑息性放疗，放疗开始一周内肿瘤即开始退缩，两个月后肺部转移灶完全消失，呈现远隔效应。这些个案提示LAG-3/PD-1阻断与放疗之间可能存在协同作用，但属于个别观察，不能推广为普遍预期。
Opdualag的给药方式为每4周一次静脉输注，输注时间为30分钟。对于适合接受双免疫检查点阻断的晚期黑色素瘤患者，这一组合提供了一种在PD-1单药基础上增强疗效的选择，同时在生活质量方面维持了与单药治疗相当的水平。
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