对于无法手术切除或已经发生转移的黑色素瘤，免疫治疗是当前的重要治疗方向。Opdualag是一种由两种免疫检查点抑制剂组成的固定剂量复方制剂，商品名为Opdualag，通用名为nivolumab与relatlimab-rmbw。它于2022年3月获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗12岁及以上的无法切除或转移性黑色素瘤患者。
两个靶点同时阻断的意义
人体的免疫系统中，T细胞负责识别和攻击异常细胞，包括肿瘤细胞。但肿瘤细胞会利用一些“刹车”机制来抑制T细胞的活性。PD-1和LAG-3就是两个这样的免疫检查点。nivolumab阻断PD-1，relatlimab则阻断LAG-3。这两个靶点作用于不同的通路，联合使用可以在一定程度上更有效地恢复T细胞对肿瘤的攻击能力。
关键临床试验数据
Opdualag的获批基于一项名为RELATIVITY-047的随机双盲临床试验。该试验纳入了714名此前未接受过治疗的转移性或无法切除的III期或IV期黑色素瘤患者，随机分配接受Opdualag或nivolumab单药治疗。
试验的主要疗效指标是无进展生存期，即从治疗开始到疾病进展或死亡的时间。结果显示，Opdualag组的中位无进展生存期为10.1个月，而nivolumab单药组为4.6个月。风险比为0.75，意味着Opdualag将疾病进展或死亡的风险降低了约25%。
在12个月时，Opdualag组的无进展生存率为47.7%，nivolumab单药组为36.0%。
生活质量的数据
在关注疗效的同时，治疗对患者日常生活的影响同样重要。RELATIVITY-047试验中同步进行了健康相关生活质量评估，使用的是FACT-M和EQ-5D-3L两种量表。结果显示，Opdualag组在治疗期间的生活质量保持稳定，与nivolumab单药组相似。从基线到治疗期间的平均变化未超过临床有意义的阈值。尽管Opdualag组发生3级或4级治疗相关不良事件的比例更高，但报告受到不良事件“相当多”或“非常多”困扰的患者比例在两组间都较低且相近。
真实世界中的数据
临床试验的条件往往有较严格的选择标准。为了了解Opdualag在更广泛人群中的表现，一项来自以色列10个肿瘤中心的研究回顾了117名接受Opdualag一线治疗的患者。这些患者的年龄偏大，中位年龄为75岁，其中38%的患者年龄在80岁及以上，整体身体状况也比临床试验中的患者更差。
在这组真实世界患者中，客观缓解率达到69.8%，其中43.6%的患者达到完全缓解。中位无进展生存期为18.6个月。12个月的总生存率为74.1%。3级至4级不良事件的发生率为11%，因毒性反应而停药的比例为14.5%，停药主要发生在80岁及以上的患者中。该研究还观察到神经毒性的发生率高于预期。
用药方式与注意事项
Opdualag通过静脉输注给药，推荐剂量为每4周一次，每次输注480毫克nivolumab和160毫克的relatlimab，输注时间约30分钟，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。
作为免疫检查点抑制剂，Opdualag可能引起免疫介导的不良反应，这些反应可能涉及多个器官系统，包括肺、结肠、肝脏、内分泌腺、皮肤、肾脏和心脏等。常见的不良反应包括肌肉骨骼疼痛、疲劳、皮疹、瘙痒和腹泻。实验室检查方面，可能出现血红蛋白降低、淋巴细胞减少、肝酶升高等。
需要特别关注的是内分泌相关的不良反应。一项研究发现，接受relatlimab联合nivolumab治疗的患者中，肾上腺功能不全的发生率为7.6%，而nivolumab单药治疗组为0.8%。发生肾上腺功能不全的患者接受的中位给药次数为7次，未发生者为3次。最常见的表现症状包括疲劳、食欲减退、恶心和呕吐。
基于药物警戒数据库的分析显示，与nivolumab联合ipilimumab方案相比，nivolumab联合relatlimab方案报告的心脏相关不良事件风险较高，包括心肌炎和肌钙蛋白升高，而nivolumab联合ipilimumab方案则与更广泛的免疫相关毒性谱相关。这两种方案的不良事件大多发生在治疗开始后的三个月内，nivolumab联合relatlimab的中位发生时间为57天。
患者需要知道的几件事
Opdualag是已经获批用于晚期黑色素瘤一线治疗的免疫联合方案，其疗效数据来自随机对照试验，无进展生存期相比nivolumab单药有明确提升。生活质量数据表明，在获得疗效获益的同时，患者报告的生活质量保持稳定。真实世界研究进一步验证了该方案在年龄更大、身体状况更复杂的患者群体中仍然显示出较高的缓解率，但80岁以上患者的停药率相对更高。
治疗期间需要定期监测肝功能、肾功能、甲状腺功能等指标，以便早期发现和管理免疫相关不良反应。出现持续疲劳、食欲明显下降、恶心呕吐等症状时，需要告知医疗团队，这些可能是肾上腺功能不全的表现。
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