FDA授予CDH6靶向药物R-DXd(Raludotatug deruxtecan)治疗卵巢癌的突破性疗法称号
美国食品药品监督管理局（FDA）近日授予抗体偶联药物Raludotatug deruxtecan（R-DXd）突破性疗法认定，用于治疗表达CDH6的铂类耐药上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌成人患者，这些患者既往曾接受过贝伐珠单抗（安维汀）治疗。
R-DXd(Raludotatug deruxtecan)是一种潜在的首创CDH6靶向抗体偶联药物（ADC）。FDA的此项决定基于一项针对晚期卵巢肿瘤患者的R-DXd 1期研究（NCT04707248）的疗效与安全性数据，以及正在进行的评估该ADC药物治疗铂类耐药高级别卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者的2/3期REJOICE-Ovarian01试验（NCT06161025）的数据。
该1期试验的亚组分析结果已在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会、2024年妇科肿瘤学会（SGO）年会以及2025年ESMO妇科癌症大会上公布。在这项1期研究中，针对既往中位治疗线数为4线（n=49）的铂类耐药卵巢癌患者，接受剂量范围在4.8 mg/kg至8.0 mg/kg的R-DXd治疗后，根据RECIST 1.1标准确认的客观缓解率（ORR）达到46%（95% CI，32%-61%），其中包括1例完全缓解和22例部分缓解。此外，截至2023年7月14日数据截点时，另有4例患者未确认的缓解仍在持续。疾病控制率（DCR）高达98%。
“一旦卵巢癌对铂类化疗产生耐药，患者的治疗选择十分有限，这凸显了对能够改善患者预后的新药的迫切需求，”第一三共全球研发负责人Ken Takeshita博士在一份新闻稿中表示，“获得突破性疗法认定标志着我们在推进R-DXd成为针对表达CDH6、既往接受过贝伐珠单抗治疗的铂类耐药卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者的新型药物的努力中，迈出了重要一步。”
R-DXd(Raludotatug deruxtecan)治疗晚期卵巢癌的1期研究设计
这项由两部分组成的多中心、开放性、首次人体试验，旨在评估R-DXd在既往接受过铂类化疗和紫杉烷类药物治疗的晚期卵巢癌成人患者中的安全性和有效性。研究最初也纳入了对标准治疗耐药或难治的肾细胞癌（RCC）患者，但该队列后续已终止。
研究的第一部分为剂量递增阶段，主要目的是评估R-DXd递增剂量的安全性和耐受性，以确定最大耐受剂量和/或扩展推荐剂量。研究的第二部分为剂量扩展阶段，旨在进一步评估R-DXd在晚期卵巢癌患者（以及最初设计的晚期RCC患者）中的安全性和有效性。
该试验的安全性终点包括剂量限制性毒性和不良事件（AE）。疗效终点包括ORR、缓解持续时间（DOR）、DCR、临床获益率、至缓解时间以及无进展生存期（PFS）。同时，该试验也对药代动力学（PK）和探索性生物标志物终点进行了评估。
该试验在亚洲和北美的研究中心共纳入了179例患者。
REJOICE-Ovarian01试验在铂类耐药卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者中的设计
REJOICE-Ovarian01是一项全球性、多中心、随机、开放性试验，旨在评估R-DXd在铂类耐药高级别卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者中的疗效和安全性。符合条件的患者必须在接受过至少1线但不超过3线既往系统治疗后出现疾病进展，其中包括经证实具有高叶酸受体α表达的患者既往接受过的米伐木妥昔单抗（Elahere）治疗。使用贝伐珠单抗或PARP抑制剂等药物进行的维持治疗被视为前一线治疗的一部分。
REJOICE-Ovarian01的2期部分研究了3种R-DXd剂量水平（4.8 mg/kg、5.6 mg/kg和6.4 mg/kg）的安全性和耐受性，以确定3期部分的推荐剂量。2期部分的主要终点是通过盲态独立中心审查（BICR）评估的ORR。次要终点包括研究者评估的ORR、DOR、PFS和总生存期（OS）。
该试验的3期部分正在评估选定剂量5.6 mg/kg的R-DXd与研究者选择的化疗方案（紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星、吉西他滨或拓扑替康）相比的疗效和安全性。3期部分的双重主要终点是通过BICR评估的ORR和PFS。关键次要终点包括研究者评估的PFS和ORR、BICR和研究者的DOR和DCR评估，以及OS。两个研究阶段均对PK和生物标志物终点进行了探索。
REJOICE-Ovarian01计划在亚洲、欧洲、北美和大洋洲的研究中心招募约710例患者。
“FDA的突破性疗法认定反映了我们对推进女性癌症患者研究的承诺，”默沙东全球临床开发高级副总裁、默沙东实验室首席医疗官Eliav Barr博士在新闻稿中补充道，“R-DXd有望在未来成为治疗表达CDH6、既往接受过贝伐珠单抗治疗的铂类耐药卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者的重要选择。我们期待在即将召开的医学会议上向科学界分享REJOICE-Ovarian01试验的数据，并将继续与FDA密切合作。”
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