Enhertu(T-DXd)联合Keytruda在HER2表达或突变型非小细胞肺癌中的疗效

近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在多种癌症治疗中取得了显著进展，尤其是对于非小细胞肺癌（NSCLC）等恶性肿瘤。然而，对于免疫治疗初治（IO-naive）患者，现有的治疗方法仍然面临挑战。近期，Enhertu（T-DXd，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）与Pembrolizumab（Keytruda）联合应用的疗效在HER2表达或突变的NSCLC患者中表现出了潜力，这为这些患者的治疗提供了新的希望。以下是基于2024年ESMO免疫肿瘤学大会展示的DS8201-A-U106研究数据，探讨了这一联合治疗的临床表现。

联合治疗的初步疗效

在DS8201-A-U106研究中，Enhertu(T-DXd)和Pembrolizumab联合治疗显示出了对免疫治疗初治、HER2表达或突变型NSCLC患者的抗肿瘤活性。研究分为不同的队列，其中包括HER2表达型和HER2突变型NSCLC患者。对于HER2表达型NSCLC（第3组），共有22名患者参与研究，经过独立中央评审（ICR），确认的客观缓解率（cORR）为54.5%（95% CI，32.2%-75.6%），所有缓解均为部分缓解（PR）。在所有患者中，31.8%患者病情稳定（SD），13.6%的患者未能评估反应。

对于HER2突变型NSCLC（第4组）的33名患者，cORR为66.7%（95% CI，48.2%-82.0%），其中包括6.1%的完全缓解（CR）和60.6%的部分缓解（PR）。24.2%的患者病情稳定，9.1%的患者未能评估反应。特别是在未接受过治疗的患者中，HER2表达型患者（8例）的cORR为62.5%（95% CI，24.5%-91.5%），而HER2突变型患者（20例）则表现出80.0%的cORR（95% CI，56.3%-94.3%），其中包括10.0%的完全缓解率和70.0%的部分缓解率。

研究设计与患者情况

该项研究为一项开放标签、1b期临床试验，旨在评估Enhertu(T-DXd)联合Pembrolizumab治疗HER2表达或突变型NSCLC患者的疗效与安全性。所有患者均为免疫治疗初治患者，且具有至少一处可测量病灶。试验的第一部分为剂量递增阶段，患者接受3.2 mg/kg的Enhertu(T-DXd)联合200 mg的Pembrolizumab每3周一次治疗，或接受5.4 mg/kg的Enhertu(T-DXd)联合200 mg的Pembrolizumab每3周一次治疗。后者被确定为扩展阶段的推荐剂量。在研究的第二部分，研究者招募了4个队列的患者：HER2阳性乳腺癌患者（30例）、HER2低表达乳腺癌患者（15例）、免疫治疗初治HER2表达型NSCLC患者（30例）以及免疫治疗初治HER2突变型NSCLC患者（30例）。在第3组和第4组中，分别招募了22名和33名患者。

主要疗效结果

研究的主要疗效指标为客观缓解率（ORR），根据独立中央评审的结果，所有患者的ORR均显示出积极的疗效。在第3组中，所有患者的疾病控制率（DCR）为86.4%（95% CI，65.1%-97.1%），缓解的中位持续时间（DOR）为20.2个月（95% CI，4.2-未评估）。中位无进展生存期（PFS）为15.1个月（95% CI，5.6-未评估）。在第4组，DCR为90.9%（95% CI，75.5%-98.1%），DOR的中位值为15.1个月（95% CI，8.1-22.1），PFS为11.3个月（95% CI，5.8-21.3）。

对于未接受过治疗的患者，第3组的DCR为87.5%（95% CI，47.3%-99.7%），DOR的中位值为20.2个月（95% CI，6.9-未评估），PFS的中位值为23.5个月（95% CI，0.8-未评估）。第4组未治疗患者的DCR为95.0%（95% CI，75.1%-99.9%），DOR的中位值为19.9个月（95% CI，4.6-未评估），PFS为21.3个月（95% CI，5.8-未评估）。

安全性评估

尽管Enhertu(T-DXd)与Pembrolizumab的联合治疗表现出较好的疗效，安全性仍是临床治疗中不可忽视的重要因素。在所有NSCLC患者中，3级或更高级别的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率为38.2%，其中第3组和第4组分别为22.7%和48.5%。严重治疗相关不良事件的发生率为25.5%，第3组和第4组分别为13.6%和33.3%。在第4组中，一名患者因药物相关不良事件死亡。

肺部疾病（如间质性肺病ILD和肺炎）仍然是Enhertu(T-DXd)治疗中一个重要的风险。第3组的9.1%患者出现了药物相关的ILD或肺炎，且其中1例为3级不良反应。第4组的27.3%患者发生了药物相关的ILD或肺炎，8名患者为2级不良反应，1名患者因肺炎出现5级不良反应。ILP的发生时间从治疗开始到首次出现不良事件的时间跨度较大。

总结

尽管联合治疗Enhertu(T-DXd)与Pembrolizumab在免疫治疗初治、HER2表达或突变型NSCLC患者中显示出了初步的抗肿瘤活性，但研究人员指出，仍需要更大规模的临床数据来进一步验证这一治疗方案的长期疗效和安全性。特别是对于HER2突变型和HER2表达型NSCLC患者，联合治疗不仅展现了较高的客观缓解率，还表现出了较好的疾病控制率和持续缓解能力。然而，由于肺部不良事件的风险，治疗过程中需密切监测患者的肺部健康状况，及早识别并处理潜在的严重不良反应。

总的来说，Enhertu(T-DXd)与Pembrolizumab联合治疗在免疫治疗初治的HER2相关NSCLC患者中展现出了积极的临床前景，未来有望成为该类患者的新治疗选择。

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