Tukysa(妥卡替尼)：针对HER2阳性乳腺癌和结直肠癌的精准治疗

Tukysa（通用名：Tucatinib，中文名：妥卡替尼，也译作图卡替尼）是一种口服小分子HER2蛋白酪氨酸激酶抑制剂，近年来在HER2阳性乳腺癌和结直肠癌治疗领域显示出显著疗效。作为一种高选择性的靶向药物，Tukysa通过精准抑制HER2信号通路，为晚期患者提供了新的治疗希望。

作用机制：精准靶向HER2信号通路

Tukysa是一种有效的ATP竞争性口服HER2小分子抑制剂。它的作用机制主要体现在抑制HER2和HER3的磷酸化，从而阻断下游MAPK和AKT信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖。与某些多靶点抑制剂不同，Tukysa对HER2表现出高度选择性，这种特性使其在有效抑制肿瘤生长的同时，可能减少对正常细胞的非特异性毒性。

临床前研究显示，Tukysa与曲妥珠单抗联合使用具有协同增效作用。在体外和体内实验中，这种组合相比单药治疗表现出更强的抗肿瘤活性。这种协同作用机制为联合疗法的临床应用奠定了理论基础。

HER2阳性乳腺癌治疗的重要突破

临床试验数据

Tukysa在HER2阳性乳腺癌治疗中的疗效得到了HER2CLIMB临床试验的充分验证。这项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究纳入了612名既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。

研究结果显示，与仅接受曲妥珠单抗和卡培他滨的标准治疗组相比，Tukysa联合治疗组患者的中位无进展生存期（PFS） 从5.6个月显著延长至7.8个月，疾病进展或死亡风险降低了46%。更令人印象深刻的是，联合治疗组的中位总生存期（OS） 从17.4个月延长至21.9个月，死亡风险降低了34%。客观缓解率（ORR）也从22.8%提升至40.6%，近乎翻倍。

对脑转移患者的显著效果

HER2阳性转移性乳腺癌患者中，高达50%会发生脑转移。传统靶向药物由于血脑屏障的限制，往往对脑转移效果有限。而Tukysa的一个突出优势是其能够有效控制脑转移病灶。

在HER2CLIMB试验的脑转移患者亚组分析中，Tukysa联合治疗表现出同样显著的疗效。脑转移患者的中位总生存期从12.0个月延长至18.1个月，死亡风险降低40%。颅内无进展生存期（CNS-PFS） 延长至7.8个月，相比对照组的5.4个月有明显改善。脑转移患者的2年生存率也从26.6%提升至44.9%。这些数据表明，Tukysa为HER2阳性乳腺癌脑转移患者提供了前所未有的治疗选择。

HER2阳性结直肠癌治疗的新选择

基于MOUNTAINEER试验的结果，美国FDA于2023年1月加速批准Tukysa联合曲妥珠单抗用于治疗接受化疗后疾病进展的RAS野生型、HER2阳性无法切除或转移性结直肠癌患者。这是FDA批准的首款针对HER2阳性结直肠癌的靶向疗法。

临床试验数据显示，Tukysa联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性结直肠癌的客观缓解率达到38.1%，其中3.6%的患者达到完全缓解，35%的患者部分缓解。中位缓解持续时间为12.4个月，中位无进展生存期为8.2个月，中位总生存期达到24.1个月。这对于经过多线治疗后的晚期结直肠癌患者来说，是一个令人鼓舞的结果。

临床应用与管理

适用人群

Tukysa目前主要适用于两类患者群体：

一是晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者，包括脑转移患者，这些患者在转移性环境中已经接受过一种或多种先前的抗HER2治疗方案。

二是RAS野生型HER2阳性、无法切除或转移性结直肠癌的成年患者，这些患者在接受氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗后病情出现进展。

用法用量

Tukysa的推荐剂量为每次300mg，每日两次口服，间隔约12小时。它可以与食物同服或单独服用。对于严重肝功能不全的患者，剂量需调整为每次200mg，每日两次。

患者应整片吞服Tukysa片剂，不要咀嚼、压碎或分裂。如果药片破裂，则不宜服用。如果错过一次剂量或服药后呕吐，不应补充服用，而应等到下一次预定时间正常服药。

不良反应与管理

Tukysa联合治疗最常见的不良反应（发生率≥20%）包括腹泻、手足红肿感觉异常、恶心、肝毒性、呕吐、口腔炎、食欲下降、贫血和皮疹。

腹泻是Tukysa最常见的不良反应，有时可能很严重。严重腹泻可能导致脱水、低血压、急性肾损伤甚至死亡。临床实践中通常建议预先给予止泻药物，并根据需要调整剂量。

肝毒性是另一个需要密切关注的不良反应。治疗前和治疗期间每3周应监测ALT、AST和胆红素水平。出现肝毒性症状（如皮肤或眼睛黄染、深色尿液、右上腹疼痛等）时需要及时就医。

其他常见不良反应包括疲劳、皮疹、头痛等。大多数不良反应为轻至中度，可通过剂量调整和支持治疗得到控制。对于出现严重不良反应的患者，可能需要中断给药、降低剂量或永久停药。

药物相互作用

Tukysa与某些药物存在相互作用需特别注意：

应避免与强效CYP3A诱导剂或中效CYP2C8诱导剂同时使用。

强效CYP2C8抑制剂会增加Tukysa血药浓度，如必须合用，应减少Tukysa剂量。

应避免与治疗窗窄的CYP3A底物联合使用，因为Tukysa可能导致这些药物浓度变化，引发严重毒性。

结论

Tukysa代表了一种针对HER2阳性肿瘤的有效治疗新选择。其独特的作用机制、对血脑屏障的穿透能力以及良好的安全性特征，使其成为HER2阳性乳腺癌和结直肠癌治疗领域的重要补充。

临床研究数据证实，Tukysa联合疗法能显著延长晚期患者的无进展生存期和总生存期，特别是为HER2阳性乳腺癌脑转移患者提供了新的希望。随着进一步研究的开展和临床经验的积累，Tukysa在HER2阳性肿瘤治疗领域的定位将更加明确。

对于适合的患者群体，Tukysa联合疗法已成为一种能够延长生存期、提高生活质量的靶向治疗选择。然而，治疗方案的选择应基于患者的具体情况，由专业医疗团队进行全面评估后决定。

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