FDA受理Vepdegestrant治疗ESR1突变ER阳性/HER2阴性乳腺癌的新药申请

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中雌激素受体（ER）阳性/HER2阴性亚型约占所有乳腺癌病例的70%。对于这类患者，内分泌治疗是主要的治疗手段，但部分患者会出现ESR1基因突变，导致对传统内分泌治疗产生耐药性。近年来，新型选择性口服PROTAC ER降解剂vepdegestrant的研发为这一患者群体带来了新的希望。

Vepdegestrant的新药申请进展

美国食品药品监督管理局（FDA）已受理vepdegestrant的新药申请（NDA），用于治疗既往接受过内分泌治疗的ER阳性/HER2阴性、ESR1突变晚期或转移性乳腺癌患者。根据《处方药用户费用法案》（PDUFA），FDA的目标审批日期为2026年6月5日。

该申请基于III期VERITAC-2试验（NCT05654623）的数据，该研究结果在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。试验显示，在携带ESR1突变的患者中，vepdegestrant组（n=136）的中位无进展生存期（PFS）为5.0个月（95% CI，3.7-7.4），而氟维司群（Faslodex；n=134）组为2.1个月（95% CI，1.9-3.5）（HR，0.57；95% CI，0.42-0.77；双侧P<0.001）。中位随访时间分别为7.4个月和6.0个月。6个月PFS率在vepdegestrant组为45.2%（95% CI，36.1%-53.9%），而氟维司群组为22.7%（95% CI，15.1%-31.2%）。

在整体人群中，vepdegestrant组（n=313）的中位PFS为3.7个月（95% CI，3.6-5.3），而氟维司群组（n=311）为3.6个月（95% CI，2.2-3.8）（HR，0.83；95% CI，0.68-1.02；双侧P=0.07）。

VERITAC-2试验设计与患者特征

VERITAC-2是一项III期随机对照研究，旨在评估vepdegestrant在ER阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究纳入的患者需满足以下条件：

• 年龄≥18岁；
• 曾接受过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为一线治疗；
• 既往接受的内分泌治疗不超过1种；
• 在最近一次治疗期间或之后出现影像学疾病进展；
• 最近一次内分泌治疗持续时间≥6个月。

此外，研究排除了曾接受过选择性ER降解剂治疗的患者，以及在晚期或转移性阶段接受过化疗的患者。

患者按1:1比例随机分配至vepdegestrant组（每日口服200 mg）或氟维司群组（第1周期第1天和第15天肌肉注射500 mg，随后每周期第1天给药）。分层因素包括ESR1突变状态（是/否）和内脏疾病的存在（是/否）。

研究的主要终点为ESR1突变人群和整体人群的PFS，关键次要终点包括总生存期（OS）、临床获益率（CBR）、客观缓解率（ORR）和安全性。

临床疗效数据

在ESR1突变人群中，vepdegestrant组的ORR为18.6%（n=97），而氟维司群组为4.0%（n=100）（OR，5.45；95% CI，1.69-22.73；P=0.001）。CBR在vepdegestrant组为42.1%（n=121），氟维司群组为20.2%（n=119）（OR，2.88；95% CI，1.57-5.39；P<0.001）。

截至数据分析时，OS数据尚未成熟，需进一步随访以评估长期生存获益。

安全性分析

vepdegestrant的安全性数据表明，其耐受性良好。任何级别的治疗相关不良事件（TEAEs）在vepdegestrant组的发生率为87%（n=312），氟维司群组为81%（n=307）。3级或以上TEAEs的发生率分别为23%和18%，严重TEAEs的发生率分别为10%和9%。治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率在vepdegestrant组为57%，氟维司群组为40%；3级或以上TRAEs的发生率分别为8%和3%。

导致治疗中止的TEAEs在vepdegestrant组为3%，氟维司群组为1%。vepdegestrant组的剂量调整率为2%。

常见的不良反应（发生率≥10%）包括：

• 疲劳（vepdegestrant组27%，氟维司群组16%）；
• 丙氨酸氨基转移酶升高（14% vs 10%）；
• 天冬氨酸氨基转移酶升高（14% vs 10%）；
• 恶心（13% vs 9%）；
• 贫血（12% vs 8%）；
• 中性粒细胞减少（12% vs 5%）；
• 背痛（11% vs 7%）；
• 关节痛（11% vs 11%）；
• 食欲下降（11% vs 5%）。

vepdegestrant作为一种新型口服PROTAC ER降解剂，在ESR1突变ER阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者中显示出显著的PFS获益和可管理的安全性。其临床数据支持其作为二线治疗的潜在选择，尤其对于传统内分泌治疗耐药的患者群体。随着NDA的推进，vepdegestrant有望为这一难治性乳腺癌亚型提供新的治疗选择。

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