Welireg(belzutifan,贝组替凡)FDA批准用于治疗晚期嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

美国食品药品监督管理局（FDA）批准默克公司的Welireg®（belzutifan,贝组替凡）用于治疗12岁及以上患有局部晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（PPGL）的成人和儿童患者。此次批准使Welireg成为美国首个也是目前唯一获批用于该适应症的非手术治疗方案，填补了晚期PPGL患者系统性治疗的空白。

PPGL是一种罕见的神经内分泌肿瘤，每年在美国影响约2000人，全球范围内每年新发病例约52,800例。由于该疾病的罕见性和复杂性，患者长期面临诊断和治疗上的巨大挑战。Welireg的获批基于LITESPARK-015临床试验的数据，其客观缓解率（ORR）达到26%，中位缓解持续时间（DOR）为20.4个月，为患者提供了新的治疗选择。

Welireg(belzutifan,贝组替凡)的作用机制与适应症

Welireg是一种口服的低氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂，通过阻断HIF-2α与HIF-1β的异二聚体化，抑制肿瘤细胞的生长、增殖及异常血管形成，从而发挥抗肿瘤作用。HIF-2α在多种肿瘤中过度表达，尤其是在VHL（Von Hippel-Lindau）基因突变的患者中，该通路异常激活可促进肿瘤发展。

此次获批是Welireg在美国的第三个适应症。此前，该药已获批用于VHL病相关肿瘤包括肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的成人患者；晚期肾细胞癌（RCC）用于既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和VEGF-TKI治疗的成人患者；以及此次新增的PPGL适应症，适用于12岁及以上局部晚期、不可切除或转移性PPGL患者。

LITESPARK-015临床试验数据

此次批准基于开放标签、多队列的2期LITESPARK-015试验的A1队列数据。该研究纳入72例经组织病理学确诊、不适合手术或根治性治疗的局部晚期或转移性PPGL患者，所有患者均接受每日一次120 mg的Welireg治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

在主要疗效结果方面，客观缓解率（ORR）达到26%，由独立中心盲法评估（BICR）依据RECIST v1.1标准确定。中位缓解持续时间（DOR）为20.4个月，53%的缓解患者持续缓解至少12个月。中位缓解时间（TTR）为11.0个月。

在其他疗效指标方面，在60例基线接受抗高血压治疗的患者中，32%的患者至少减少50%的抗高血压药物剂量，并维持至少6个月。

安全性数据

Welireg的标签包含一项黑框警告，提示该药可能导致胚胎-胎儿毒性，妊娠期间使用可造成胎儿损害。因此，用药前需确认妊娠状态，并建议患者使用有效的非激素避孕措施，因为Welireg可能使某些激素类避孕药失效。

常见不良反应包括血液学毒性如贫血、淋巴细胞减少、白细胞减少；肝功能异常如丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、碱性磷酸酶升高；代谢异常如血钙升高、血钾升高；以及其他不良反应如疲劳、肌肉骨骼疼痛、呼吸困难、头痛、头晕、恶心等。

严重不良反应包括严重贫血可能需要输血，建议在治疗前及治疗期间定期监测血红蛋白水平；严重低氧血症可能导致治疗中断、需补充氧气或住院治疗，建议监测血氧饱和度。

PPGL的疾病背景

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）是起源于神经内分泌组织的罕见肿瘤。两者的区别在于嗜铬细胞瘤发生于肾上腺髓质的嗜铬细胞，约占PPGL的80%；副神经节瘤发生于肾上腺外的副神经节组织，常见于腹部、胸部和头颈部。

PPGL可能与遗传综合征相关，如VHL病、多发性内分泌腺瘤病（MEN2）、神经纤维瘤病（NF1）等。该病在高血压患者中的发病率约为0.1%-0.6%，占肾上腺偶发瘤的5%。

Welireg(belzutifan,贝组替凡)的获批标志着晚期PPGL治疗的重要突破，为患者提供了首个口服靶向治疗选择。其基于LITESPARK-015试验的疗效数据表明，该药在客观缓解率和缓解持续时间方面表现出显著临床获益，同时安全性可控。

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