固定疗程Brukinsa(泽布替尼)联合疗法在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病中显示出疗效

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种主要影响成熟B细胞的血液癌症，尽管近年来治疗手段有所改进，但该病依然难以治愈。对于一些患者，尤其是复发或难治性病例，现有治疗方法往往效果有限。因此，寻求新的治疗方案一直是临床研究的重点。最近，在2024年美国血液学年会上，关于泽布替尼Zanubrutinib（Brukinsa）与Venetoclax（Venclexta）联合治疗复发/难治性CLL的研究数据引起了广泛关注。此研究展示了固定疗程的联合疗法不仅在疗效上表现突出，同时在耐受性方面也保持了较高的可接受度。本文将详细解析这一治疗组合的研究背景、疗效、安全性以及未来展望。

研究背景：CLL治疗的挑战与新方案的探索

CLL是一种起源于B细胞的血液癌症，其主要特点是恶性B细胞的增生和免疫逃逸，导致免疫系统的逐渐衰弱。随着疾病的进展，患者常常会经历疾病复发或对现有治疗产生耐药，这对临床治疗构成了巨大挑战。传统治疗方法包括化疗、免疫治疗和靶向治疗，但这些方案往往并不完全有效，尤其是对于那些已经接受过多种治疗的患者。

近年来，靶向治疗取得了一定进展，其中BTK抑制剂（如Brukinsa(泽布替尼)）和BCL2抑制剂（如Venetoclax）成为了治疗CLL的关键药物。这两类药物通过不同机制作用于癌细胞，能够有效抑制其增殖。然而，针对复发或难治性CLL患者的治疗依然面临很多挑战。因此，科学家们开始探索将这两种药物结合使用，期望能够提高治疗效果，特别是对于那些已接受过BTK或BCL2抑制剂治疗的患者。

研究设计：固定疗程联合治疗的临床试验

此次研究为一项多中心、2期临床试验，旨在评估Brukinsa(泽布替尼)与Venetoclax联合治疗复发或难治性CLL的疗效与安全性。研究的主要创新点在于采用了固定疗程的治疗方案，即所有患者在接受15个疗程的治疗后，无论其治疗反应如何，都停止治疗。这一设计旨在通过限制治疗的时间，减少药物的长期副作用，同时确保疗效的持久性。

研究将患者分为三组，分别是：

• A组：未接受过BTK或BCL2抑制剂治疗的患者；
• B组：曾接受BTK或BCL2抑制剂治疗，但因非疾病进展原因停止治疗的患者；
• C组：在BTK抑制剂治疗过程中发生进展的患者。

患者在治疗过程中接受Brukinsa(泽布替尼) 160 mg每日两次，Venetoclax则根据不同组别在治疗过程中逐步递增，最终合并使用。这一方案的目的是通过精准的药物搭配，最大化药效并减少耐药风险。

研究结果：高疗效与良好耐受性

研究的初步结果令人鼓舞。在中位随访8个月的时间点，所有可评估患者中，有95%的患者出现了不同程度的临床反应，其中包括17%的完全反应（CR）和78%的部分反应（PR）。值得注意的是，在此前接受过BTK抑制剂和BCL2抑制剂治疗的患者中，也有部分患者出现了PR反应，说明这种联合疗法能够有效应对先前治疗失败的患者群体。

进一步分析发现，随着治疗的进行，联合治疗的反应深度逐渐增加。在6位接受治疗结束且提供最小残留病（MRD）数据的患者中，其中1位患者在外周血和骨髓中均未检测到MRD，这表明该疗法不仅具有较高的初期疗效，而且在持续治疗中能够显著减少残留的癌细胞。

研究人员指出，尽管治疗过程中的副作用不可避免，但总体耐受性良好，尤其是在治疗的固定疗程设置下，副作用的管理更加可控。该研究的第一作者，来自波士顿Dana-Farber癌症研究所的Inhye E. Ahn博士表示，Brukinsa(泽布替尼)和Venetoclax联合治疗在复发/难治性CLL患者中显示出强大的临床潜力，尤其是在已有靶向治疗历史的患者中，疗效尤为显著。

安全性分析：副作用与管理

尽管Brukinsa(泽布替尼)与Venetoclax联合治疗显示出令人鼓舞的疗效，但其副作用依然是临床关注的重点。根据研究数据，最常见的不良事件（TEAEs）包括：

• 出血（7%）：由于Brukinsa(泽布替尼)的抗BTK作用可能影响血小板功能，出血成为最常见的不良反应；
• 腹泻（3%）和便秘（30.8%）：这些胃肠道症状是Venetoclax的常见副作用；
• 血小板减少症（5%）和中性粒细胞减少症（34.6%）：这些血液学反应需要密切监测；
• 疲劳（8%）和头痛（30.8%）：这些症状可能会影响患者的生活质量。

其中，中性粒细胞减少症是最常见的3级或以上的副作用，发生率为19%。但幸运的是，严重的不良反应如发热性中性粒细胞减少症和败血症并不常见，仅分别出现在4%的患者中。对于大多数患者来说，副作用是可控的，通过药物调整和支持性治疗能够有效缓解。

在心血管方面，尽管Brukinsa(泽布替尼)可能与心律失常相关，研究中仅有两位患者出现了心房颤动，但并未影响治疗的继续进行。总的来说，这些副作用并未对治疗效果产生决定性负面影响。

研究前景与临床意义

此次Brukinsa(泽布替尼)和Venetoclax联合治疗复发/难治性CLL的研究，为临床治疗提供了新的希望。随着更多患者的加入和更长时间的随访，研究人员将能够更深入地评估该方案的长期疗效和安全性。Inhye E. Ahn博士表示，尽管初期数据非常积极，但更大规模的研究和更长时间的随访将有助于全面了解这一治疗方案的临床应用。

对于CLL患者来说，尽管现有的靶向治疗药物已经取得了一定的效果，但面对复发和耐药，新的治疗组合仍然是克服难治性疾病的关键。Brukinsa(泽布替尼)与Venetoclax的联合使用，尤其是在固定疗程的设定下，为复发/难治性患者提供了一个新的治疗选择。尽管治疗过程中的副作用依然需要仔细管理，但整体疗效令人振奋，患者的生活质量和生存期有望进一步提高。

CLL的治疗一直面临诸多挑战，尤其是对于复发或难治性患者而言。Brukinsa(泽布替尼)与Venetoclax的固定疗程联合治疗，在此次研究中展现了极高的临床反应率和良好的耐受性，可能成为这一患者群体的一个重要治疗方案。随着研究的深入和数据的积累，期待这一联合治疗能够为更多CLL患者带来新的生机。

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