美国FDA授予Zavabresib治疗骨髓纤维化的孤儿药资格认定

美国食品药品监督管理局(FDA)已授予BET小分子抑制剂Zavabresib（研发代号OPN-2853，前称PLX2853）孤儿药资格认定，用于治疗骨髓纤维化患者。

此项监管认定基于1期PROMise试验（EudraCT 2019-000916-27）的数据支持。该试验评估了Zavabresib联合鲁索替尼治疗对鲁索替尼单药反应不佳的晚期骨髓纤维化患者。在2024年美国血液学会年会暨博览会上公布的研究数据显示，该联合治疗方案在不同剂量水平的Zavabresib下均表现出良好的耐受性，大多数患者完成了8个周期的Zavabresib联合鲁索替尼治疗。

在可评估患者中（n=12），从基线至基线后最小脾脏尺寸的中位脾脏缩小幅度为5厘米（范围：0-10厘米）。

Zavabresib的作用机制与PROMise试验设计依据

Zavabresib旨在与BET蛋白的BRD结构域结合，从而下调如Myc等恶性表征以及如HEXIM1和WDR47等BET抑制剂应答基因的表达。在临床前模型中，在鲁索替尼基础上加用Zavabresib可减轻疾病负荷。

PROMise试验是一项1期、多中心、剂量探索性研究，入组患者为年龄至少16岁、对鲁索替尼单药治疗反应不佳的高危或中危-2级骨髓纤维化患者。患者需接受鲁索替尼治疗至少24周，其中包括至少4周的稳定剂量。同时要求患者存在持续性脾肿大，肋缘下至少5厘米。

该研究计划入组最多60名患者，分为3个鲁索替尼剂量组：低剂量组（每天5毫克至20毫克）、中剂量组（每天25毫克至45毫克）和高剂量组（每天50毫克或更高）。Zavabresib的每日一次给药剂量也分为20毫克、40毫克和80毫克进行评价。

截至2024年美国血液学会年会数据报告时，共有16名患者接受了治疗，分别属于鲁索替尼低剂量组（n=6）、中剂量组（n=8）和高剂量组（n=2）。患者中位年龄为71岁（范围：66-74岁），自确诊后的中位时间为3.8年（范围：2.3-7.0年）。56%的患者为男性，56%患有原发性骨髓纤维化，82%的患者纤维化分级为MF-3级。在继发性骨髓纤维化患者中（n=7），57%为PET后骨髓纤维化。总体人群中大多数患者（69%）在基线时无需输血。

Zavabresib联合鲁索替尼的其他安全性数据

在这16名患者中，最常见的血液学不良反应包括血小板计数减少/血小板减少症（43.8%）、贫血（25%）和发热性中性粒细胞减少症（6.2%）。非血液学不良反应包括腹泻（68.8%）、恶心（43.8%）、腹痛（31.2%）、疲劳（31.2%）及其他反应（100%）。出血相关不良反应包括鼻出血（12.5%）、血尿（6.2%）和口腔出血（6.2%）。

最常见的3级或以上不良反应是血小板计数减少（31%）和贫血（12.5%）。此外，3名患者共报告了7起严重不良反应。在Zavabresib每日给药40毫克的队列中，出现了2例剂量限制性毒性，分别为3级血小板减少症和3级肝转氨酶水平升高。值得注意的是，未在任何患者中观察到转化为白血病作为严重不良反应。有1例患者死亡，判定其死亡与疾病相关。

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