Zongertinib或将成为HER2突变晚期非小细胞肺癌治疗新标准

在精准医疗时代，针对特定基因突变的靶向治疗显著改善了癌症患者的预后。HER2基因突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）中较为罕见的驱动突变之一，长期以来缺乏高效的口服靶向治疗方案。近期，一种名为zongertinib（BI 1810631）的新型HER2选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在临床研究中展现出令人振奋的疗效，可能为HER2突变晚期NSCLC患者带来新的治疗选择。

HER2突变在NSCLC中的临床意义

HER2基因突变在非小细胞肺癌患者中的发生率约为2%至4%，这一突变也存在于超过20种其他肿瘤类型中。与HER2蛋白过表达不同，HER2突变主要涉及激酶结构域（TKD）的特定氨基酸改变，导致激酶持续激活，促进肿瘤生长。目前，针对HER2突变晚期NSCLC的治疗选择有限，唯一获批的靶向药物是抗体偶联药物（ADC）fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（T-DXd；Enhertu）。尽管T-DXd显示出一定疗效，但开发更有效且可口服的靶向药物仍是临床迫切需求。

Zongertinib的药物特性与作用机制

Zongertinib是一种高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂，专门针对HER2激酶结构域突变设计。与早期泛HER家族抑制剂相比，zongertinib对HER2突变具有更高的选择性，从而可能减少因抑制EGFR等其他HER家族成员导致的副作用（如严重腹泻和皮疹）。临床前研究显示，zongertinib能有效抑制多种HER2突变亚型的活性，包括常见的TKD突变和非TKD突变。

Beamion LUNG-1临床试验的关键设计

Beamion LUNG-1（NCT04886804）是一项多中心、开放标签的1a/1b期临床试验，旨在评估zongertinib在HER2突变实体瘤（包括NSCLC）中的安全性、耐受性和初步疗效。研究分为两部分：1a期剂量递增阶段和1b期剂量扩展阶段。在1a期研究中，zongertinib未达到最大耐受剂量（MTD），最终选择120 mg和240 mg每日一次作为扩展阶段的推荐剂量。基于中期分析结果，1b期研究主要采用120 mg每日一次的剂量方案。

Zongertinib在HER2突变NSCLC中的疗效数据

主要疗效队列（Cohort 1）

在75例既往接受过治疗的HER2 TKD突变NSCLC患者中，zongertinib的客观缓解率（ORR）达到71%（95% CI，60%-80%），其中完全缓解（CR）率为7%。中位无进展生存期（PFS）为12.4个月（95% CI，8.2-未达到）。这一数据显著优于既往HER2靶向药物的疗效（ORR约20%，中位PFS约5个月）。

非TKD突变队列（Cohort 3）

在20例携带非TKD HER2突变的NSCLC患者中，ORR为30%（95% CI，15%-52%），均为部分缓解。尽管疗效低于TKD突变患者，但仍显示出一定的抗肿瘤活性。

既往接受ADC治疗队列（Cohort 5）

在31例既往接受过含铂化疗（联合或不联合免疫治疗）和HER2靶向ADC治疗的患者中，ORR为48%（95% CI，32%-65%），CR率为3%。其中，22例既往接受过T-DXd治疗的患者ORR为41%（95% CI，23%-61%），提示zongertinib在ADC经治患者中仍具有临床意义的效果。

Zongertinib的安全性特征

与早期HER2靶向TKI相比，zongertinib的安全性显著改善：

• 腹泻：任何级别发生率为常见，但3级腹泻仅1例（1%），远低于既往药物（8%-26%）。
• 皮疹：主要为1级，未报告高级别事件，而早期药物3级皮疹发生率高达49%。
• 肝功能异常：5%患者出现3级天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，8%出现3级丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，但均为无症状且可控。
• 剂量调整：仅7%患者因不良事件需减量（早期药物减量率高达50%），2%患者因不良事件停药（早期药物停药率约10%）。

监管进展与当前地位

基于Beamion LUNG-1的研究结果，美国FDA于2025年2月授予zongertinib优先审评资格，用于治疗既往接受过系统治疗的不可切除或转移性HER2突变NSCLC成人患者。预计将在2025年第三季度做出审批决定。若获批，zongertinib将成为首个针对HER2突变NSCLC的口服TKI，并可能改变当前以T-DXd为核心的治疗标准。

Zongertinib的临床数据表明，其在HER2突变晚期NSCLC患者中具有显著的抗肿瘤活性和良好的耐受性，尤其对TKD突变患者疗效突出。相较于现有治疗，zongertinib可能提供更高效且便捷的口服选择，满足这一罕见突变人群的未竟医疗需求。随着进一步研究的开展，zongertinib有望成为HER2突变NSCLC治疗领域的重要里程碑。

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