Ogsiveo(Nirogacestat)对硬纤维瘤患者产生临床改善

根据3期安慰剂对照DeFi试验（NCT03785964）的结果，对于进展性硬纤维瘤患者，Ogsiveo（Nirogacestat，PF-03084014）在无进展生存期、客观缓解率和患者报告结局方面均显示出相较于安慰剂的显著改善。

安全性与疗效结果

中位药物暴露时间为20.6个月（范围0.3-33.6个月）。在安全性分析人群中，中位治疗持续时间为33.6个月（范围0.3-61.8个月）（n=69）。Ogsiveo组的中位无进展生存期未达到，而安慰剂组约为15个月（风险比0.29；95%置信区间0.15-0.55；P<0.001）。接受长达4年Ogsiveo治疗的患者客观缓解率为45.7%（n=32/70），自初步分析以来，新增3例部分缓解和3例完全缓解。

治疗进入第2年后，未出现因继续用药导致的疾病进展或死亡事件。长期接受Ogsiveo治疗的患者（n=70）客观缓解率随治疗时间延长而提升：治疗长达1年、2年、3年和4年的患者客观缓解率分别为34.3%、41.4%、44.3%和45.7%。在治疗的第3至第4年间，34.3%的患者达到部分缓解，11.4%的患者达到完全缓解。

长期接受Ogsiveo治疗的患者，其靶病灶体积持续缩小，这一趋势在疾病稳定的患者中也同样存在。

大多数治疗中出现的不良事件为1级或2级，且多发生于治疗第一年。持续治疗一年后，不良事件的严重程度和发生频率均逐年下降。自初步分析以来，新增5例患者因不良事件调整剂量，但治疗3年后无患者需调整剂量。在治疗的第2至第4年间，4例患者因不良事件终止治疗。最常见的不良反应包括腹泻、恶心和疲劳。

研究方法设计

DeFi试验共纳入142例患者，随机分配至双盲安慰剂对照阶段。符合条件者可进入评估疗效与安全性的开放标签延伸阶段。

长期疗效分析纳入初始随机分配至口服Ogsiveo 150mg每日两次连续28天周期治疗的患者。在双盲阶段接受Ogsiveo治疗的患者，在完成初步分析或经独立影像评估确认出现影像学疾病进展后，有资格在开放标签延伸阶段继续接受治疗。试验最终数据截止日期为2024年12月19日。

患者入组标准

双盲阶段患者入选标准包括：经组织学确诊的硬纤维瘤，在筛选期12个月内根据RECIST v1.1标准评估疾病进展≥20%；未接受过治疗、无法手术的进展期硬纤维瘤；至少接受过一线治疗后复发或进展的硬纤维瘤；以及持续疾病进展不会对参与者造成直接严重风险的硬纤维瘤。

双盲阶段排除标准包括：已知吸收不良综合征或既存胃肠道疾病；筛查期QT间期异常；以及先天性长QT综合征。

开放标签延伸阶段入选要求：患者需已参与双盲阶段研究，并在观察到预计无进展生存事件数量且完成主要无进展生存分析后，或患者在双盲阶段随机接受安慰剂且经中心影像评估确认出现影像学疾病进展。

开放标签延伸阶段排除标准包括：需要手术以防止器官功能障碍；除影像学疾病进展外任何原因提前退出双盲阶段；以及出现可能危及整体健康状况的并发疾病。

后续研究方向

目前一项4期研究（NCT07176689）正在招募患有进展性硬纤维瘤/侵袭性纤维瘤病的绝经前女性，以评估Ogsiveo对卵巢功能的影响。此外，一项2期研究（NCT05879146）正在评估Ogsiveo在硬纤维瘤/侵袭性纤维瘤病患者中的安全性和有效性。

研究结果表明，持续使用Ogsiveo为成年硬纤维瘤患者提供了可管理的安全性特征、持续的患者报告结局获益、提高的客观缓解率以及进一步的肿瘤体积缩小。这些发现深化了对Ogsiveo在进展性硬纤维瘤中长期治疗价值的认识，为临床治疗决策提供了重要依据。

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