Rozebalamin（甲钴胺，mecobalamin）是一种活性形式的维生素B12，以超高剂量肌肉注射的方式用于肌萎缩侧索硬化症（渐冻症，ALS）的治疗。2024年9月，该药物在日本获得生产和销售许可，成为日本第三个获批的ALS治疗药物，也是时隔约九年后的首个新药。理解这个药物的关键，在于弄清楚它适用于什么样的患者，以及临床试验中究竟观察到了什么。
适用人群的限定条件
JETALS试验是Rozebalamin获批的核心依据。这项在日本25家神经内科中心开展的III期随机双盲安慰剂对照试验，入组了130名发病一年以内的ALS患者，这些患者同时具有中等程度的疾病进展速度，即在治疗前12周的观察期内ALSFRS-R评分下降1至2分。入组患者中约90%同时服用利鲁唑。
这个入组标准指向一个明确的临床判断：Rozebalamin的疗效证据仅来自发病一年内的早期患者。ALS患者在发病后一年内，运动神经细胞数量会急剧减少，有报告称发病一年后神经细胞数量可能降至正常水平的30%以下。尽早诊断和尽早开始治疗，在这个疾病中具有特殊的重要性。
需要指出的是，目前没有证据表明Rozebalamin对发病超过一年的患者有效，该药物也仅在日本获批，日本以外的任何国家均未批准其用于ALS治疗。
JETALS试验的核心数据
在16周的治疗期内，甲钴胺50mg每周两次肌肉注射组与安慰剂组之间，ALSFRS-R评分变化出现了具有统计学意义的差异。具体来说，甲钴胺组与安慰剂组的ALSFRS-R评分差异为1.97分（95%置信区间0.44至3.50，P=0.01）。从临床意义的角度解读，这意味着甲钴胺组的ALSFRS-R总分下降幅度减少了约43%。
ALSFRS-R是ALS领域广泛使用的功能评估量表，涵盖言语、吞咽、呼吸、精细动作、行走等多个维度的功能状态。评分下降速度的减缓，直接对应着患者在日常生活中功能丧失速度的减慢。
在生存期方面，有报告显示该药物将生存期（直至使用呼吸机或死亡）延长了约500天以上。需要说明的是，JETALS试验的主要终点是16周内ALSFRS-R评分的变化，生存期数据来自更长期的观察。该试验的次要终点，包括生存、呼吸功能、肌力和握力等，未达到统计学显著性。
长期使用的安全性数据
一项开放标签扩展研究对超高剂量甲钴胺在晚期ALS患者中的长期安全性进行了评估。144名患者接受了50mg每周两次肌肉注射，最长持续52周。这些患者的平均年龄62.1岁，整体病程53.2个月，其中85.4%的患者ALS严重程度分期在3期及以上。
药物不良反应的发生率为3.5%，具体包括蛋白尿（2.1%），以及室上性心律失常、血尿素升高和高血压各一例（各0.7%）。没有任何不良反应导致停药或死亡。52周时的生存率为85.7%。该研究得出结论：在晚期ALS患者中，超高剂量甲钴胺肌肉注射未出现2/3期研究中报告之外的特殊安全性问题，也未观察到生存率或身体功能的明显恶化。
关于尿液变红的现象
一个在临床实践中被记录下来的细节值得患者了解。一位68岁的ALS患者在接受甲钴胺50mg每周两次肌肉注射后，第二天尿液变为红色。尿检显示潜血、尿胆原和胆红素均为阴性，尿沉渣未见红细胞，尿肌红蛋白也为阴性。三天后尿液颜色恢复黄色。后续每次给药后，尿液再次变红。据此判断，尿液颜色变化由甲钴胺引起。甲钴胺用于ALS治疗的药品说明书中已注明可能出现红色尿液。这种颜色变化本身并不提示肾脏损伤或出血，但需要在给药前告知患者，以免引起不必要的惊慌。
作用机制的解释
甲钴胺是甲硫氨酸合成酶的辅酶，该酶催化同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸的反应。ALS患者血浆中同型半胱氨酸水平升高，而同型半胱氨酸具有神经毒性，可在培养的 motor neuron 样细胞中引起细胞死亡。甲钴胺通过促进同型半胱氨酸的代谢，被认为可以减轻这种毒性损伤，从而发挥神经保护作用。在JETALS试验中，接受甲钴胺治疗的患者血浆同型半胱氨酸浓度确实出现了显著下降，这为上述机制提供了间接的人体证据。
一个需要明确的边界
Rozebalamin的获批适应症是“抑制ALS中功能障碍的进展”，用药方案为成人每次50mg、每周两次肌肉注射。该药物的疗效数据来自发病一年内的早期患者，这决定了它不是一个适用于所有ALS患者的普适性治疗。对于病程超过一年的患者，目前缺乏支持其使用的临床证据。患者在考虑这一治疗选项时，与神经科医生确认发病时间和当前疾病阶段，是必要的一步。
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