Rozebalamin是甲钴胺(mecobalamin)的商品名，甲钴胺则是维生素B12在人体内的活性形式。不少患者和家属对这个名字并不陌生，长期以来，低剂量的甲钴胺制剂被用于周围神经病变和维生素B12缺乏引起的巨幼细胞性贫血，人们常把它当作一种安全的维生素补充。2024年9月24日，日本批准了含甲钴胺25毫克的注射剂Rozebalamin，用于延缓肌萎缩侧索硬化（ALS）患者功能损害的进展。这是甲钴胺首次以超大剂量、以延缓ALS进展为目的进入临床应用。此次获批建立在名为JETALS的三期临床试验结果之上，2022年5月该药获得孤儿药认定，2024年1月递交上市申请，当年9月获批。
这次获批与过往用药最大的差别在于剂量。常见的甲钴胺注射液单支含量为500微克，也就是0.5毫克。Rozebalamin单支含甲钴胺25毫克，常规用法为每次50毫克、每周两次肌内注射，一次用量约为传统制剂的100倍，因此被称作超大剂量甲钴胺。这个剂量并非随意设定，早在1990年代，日本研究者在ALS患者身上做过短期的肌注试验，每天使用25毫克或50毫克均能被耐受，并观察到一些临床改善的迹象，此后这类超大剂量的研究一直在ALS患者中陆续开展。
人们最关心的一个问题，是超大剂量甲钴胺为什么可能对ALS起作用。目前机制尚未完全阐明，但有一些线索。甲钴胺是蛋氨酸合酶的辅酶，参与把同型半胱氨酸转变为蛋氨酸。ALS患者的血浆同型半胱氨酸水平往往偏高，而这种物质对运动神经元样细胞具有毒性。非临床研究提示，甲钴胺可能通过降低同型半胱氨酸、发挥神经保护和促进轴突再生的作用，涉及的信号通路包括氧化应激、谷氨酸毒性以及细胞凋亡。简言之，甲钴胺在体内除了参与正常的维生素B12代谢，还可能通过减轻神经毒性来保护运动神经元。
真正推动获批的关键证据来自JETALS研究。这是一项在日本25个神经内科中心开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的三期临床试验，2017年10月至2019年9月入组。研究对象是发病1年以内、病情属中度进展的早期ALS患者，具体入组条件包括：入组前12周ALSFRS-R总分下降1到2分，用力肺活量在预计值的60%以上。研究共纳入130名患者，随机分入甲钴胺50毫克组或安慰剂组，每周两次肌内注射，治疗16周，其中约九成患者同时服用利鲁唑。
主要终点是ALSFRS-R总分从观察期结束到治疗第16周的变化。ALSFRS-R是一份用于评估言语、吞咽、行走、呼吸等功能状态的量表，总分越高代表功能保留越好，下降则意味着功能在减退。结果显示，甲钴胺组总分下降2.7分（95%置信区间-3.9至-1.5），安慰剂组下降4.6分（95%置信区间-5.8至-3.4），两组相差2.0分（95%置信区间0.4至3.5，p=0.012），相当于功能下降速度延缓约43%，甲钴胺50毫克显著优于安慰剂。研究中还观察到，用药者的血浆同型半胱氨酸浓度下降，不过这项研究里同型半胱氨酸水平与ALSFRS-R评分之间并未表现出相关性。
安全性方面，JETALS报告的药物不良反应发生率，安慰剂组为1.6%，甲钴胺50毫克组为7.7%。甲钴胺组出现的不良反应包括便秘、注射部位疼痛、发热、心电图QT间期延长和皮疹，各约占1.5%。甲钴胺还会使尿液颜色变红，这属于正常现象，不伴随健康问题。
在JETALS之前，还开展过一项规模更大的二期/三期研究，在44个中心纳入373名发病3年内的ALS患者，比较25毫克、50毫克与安慰剂每周两次肌注的效果，研究持续182周。整体上两个剂量都显示安全且耐受良好，但主要终点没有达到。事后分析发现，发病1年内入组的早期患者，其病情进展和事件发生时间存在差异，正是这一结果催生了专门针对早期患者的JETALS研究，也让超大剂量甲钴胺的应用方向集中到了早期患者身上。
对于患者和家属，有几点值得了解。Rozebalamin的作用是延缓功能损害进展，并不是治愈手段；从现有证据看，发病较早、进展中度的患者更可能获益。ALSFRS-R分数下降较慢，意味着言语、吞咽、行走等功能的保留时间相对更长。用药需要在医生指导下按时肌内注射，并继续配合现有的治疗。还要注意，市面上可购买的口服维生素B12，其对ALS的疗效并未得到证实，超大剂量口服也未必安全，不应自行用保健品代替处方药。
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