Avutometinib联合Defactinib在晚期中肾样妇科癌症中突破疗效阈值

在妇科癌症领域，尤其是晚期或复发性中肾或中肾样妇科癌症的治疗中，寻找有效的治疗方案一直是医学研究的重点。近年来，随着靶向治疗和联合疗法的不断发展，新的治疗方案为患者带来了希望。本文将介绍一项关于Avutometinib与Defactinib联合治疗晚期中肾妇科癌症的临床试验，探讨其疗效、安全性及未来发展方向。

研究背景与目的

研究背景

中肾妇科癌症是一种罕见的妇科恶性肿瘤，传统治疗方法效果有限，患者预后较差。近年来，靶向治疗药物如MEK抑制剂和FAK抑制剂在多种癌症中显示出潜在疗效。Avutometinib（一种MEK抑制剂）与Defactinib（一种FAK抑制剂）的联合使用，已在低级别浆液性卵巢癌中表现出一定的活性，尤其是在携带KRAS突变的患者中。

研究目的

本研究旨在评估Avutometinib与Defactinib联合治疗晚期或复发性中肾或中肾样妇科癌症的疗效和安全性。研究分为两个阶段，第一阶段主要评估药物的初步疗效，第二阶段则进一步验证其活性。

研究方法

研究设计

本研究为一项二期临床试验（NCT05787561），分为两个阶段。第一阶段纳入13名可测量的晚期或复发性中肾癌症患者，若观察到1例或以上患者出现RECIST v1.1标准的缓解，则进入第二阶段。第二阶段再纳入7名患者，若在20名患者中观察到3例或以上缓解，则认为治疗方案具有活性。

治疗方案

患者在每个28天周期的前21天接受Avutometinib（3.2 mg，口服，每周两次）与Defactinib（200 mg，口服，每日两次）的联合治疗。

主要与次要终点

主要终点为根据RECIST v1.1标准确认的缓解率。次要终点包括安全性和耐受性、缓解持续时间、临床获益率、无进展生存期和总生存期。

患者纳入与排除标准

纳入标准

• 年龄大于18岁；
• 经组织学确认为中肾或中肾样癌症，复发时混合组织学也可纳入；
• 根据RECIST v1.1标准具有可测量病灶；
• 患有持续性或复发性疾病。

排除标准

• 在研究首次给药前4周、1个周期或5个半衰期内接受过除内分泌治疗外的系统性抗癌治疗；
• 首次给药前1周内接受过内分泌治疗；
• 首次给药前4周内接受过大手术，2周内接受过小手术，或1周内接受过姑息性放疗；
• 曾接受过MEK、RAF或FAK抑制剂治疗；
• 无法口服药物或存在胃肠道吸收障碍。

研究结果

患者特征

中位患者年龄为66岁，肿瘤原发部位包括宫颈（38.5%）、卵巢（38.5%）和子宫内膜（23.0%）。患者中位接受过3线治疗，77%曾接受过放疗。

疗效评估

所有患者均观察到目标病灶缩小，包括宫颈、子宫内膜和卵巢病灶。12名患者中止治疗，原因包括RECIST标准疾病进展（9例）、撤回同意（1例）、临床疾病进展（1例）和不依从（1例）。

安全性评估

第一阶段中，与治疗相关的实验室毒性包括碱性磷酸酶升高（1级8%，3级8%）、贫血（各级均为0%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（1级8%）、胆红素升高（1级46%，2级23%，3级8%）、肌酸磷酸激酶升高（1级69%，2级38%，3级15%）和淋巴细胞计数减少（2级8%）。

与治疗相关的不良事件包括斑丘疹（1级31%，2级8%，3级8%）、腹泻（1级62%，2级15%，3级8%）、肢体水肿（1级54%，2级23%，3级8%）和疲劳（1级63%，2级23%，3级8%）。

研究意义

本研究的初步结果显示，Avutometinib与Defactinib联合治疗在晚期中肾妇科癌症患者中具有潜在疗效，尤其是在目标病灶缩小方面表现显著。尽管部分患者因疾病进展或其他原因中止治疗，但整体安全性可控，不良事件多为轻度至中度。

目前，该试验的扩展阶段正在招募患者。未来研究将进一步验证联合治疗的长期疗效和安全性，并探索其在其他类型妇科癌症中的应用潜力。此外，针对KRAS突变患者的亚组分析也将为个体化治疗提供重要依据。

Avutometinib与Defactinib联合治疗在晚期中肾妇科癌症中展现出令人鼓舞的初步疗效，为这一难治性癌症患者提供了新的治疗选择。随着研究的深入，这一联合治疗方案有望成为妇科癌症治疗领域的重要突破，为更多患者带来希望。未来，我们期待更多临床数据的发布，以进一步验证其疗效并优化治疗方案。

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