达雷木单抗DARZALEX皮下注射制剂联合疗法欧盟获批治疗新诊断多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤(MM)作为一种恶性浆细胞疾病，其治疗格局在过去十年间发生了革命性变化。2025年4月7日，强生旗下杨森制药宣布欧盟委员会(EC)已批准DARZALEX®(达雷木单抗,达雷木单抗)皮下制剂(SC)联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松(daratumumab-VRd)用于新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)成人患者的一线治疗。这一决定基于关键性CEPHEUS III期研究的突破性数据，标志着多发性骨髓瘤治疗领域又一重要里程碑。

治疗机制与临床价值

DARZALEX作为一种靶向CD38的人源化单克隆抗体，通过多种免疫介导机制和直接作用发挥抗肿瘤效应。皮下制剂的开发显著改善了给药便利性，将静脉输注时间从数小时缩短至3-5分钟。此次获批的特殊意义在于：

• 首次将达雷木单抗 SC为基础的四种药物联合方案扩展到所有NDMM患者，无论是否适合自体干细胞移植(ASCT)
• 建立了基于深度分子反应(MRD阴性)的新型治疗标准
• 为不适合移植的老年患者群体提供了高效低毒的治疗选择

德国汉堡大学医学中心Katja Weisel教授指出：”多发性骨髓瘤是一种复杂且不断演变的疾病。在一线治疗中使用更有效的方案，通过预防疾病耐药和复发，为患者提供了获得长期持续疗效的最佳机会。daratumumab-VRd皮下方案为所有新诊断患者提供了高效便捷的新标准治疗，无论移植适应性如何。”

CEPHEUS研究设计细节

CEPHEUS研究(NCT03652064)是一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床试验，在北美、南美和欧洲13个国家开展。研究设计具有以下特点：

• 入组395例不适合或未计划ASCT的NDMM患者
• 随机分配至daratumumab-VRd组(n=197)或标准VRd组(n=198)
• 中位随访时间长达59个月
• 主要终点为10^-5灵敏度水平的总体MRD阴性率
• 次要终点包括完全缓解(CR)率、无进展生存期(PFS)和安全性

研究人群的中位年龄为70岁(范围31-80岁)，真实反映了临床实践中不适合移植患者的年龄特征。值得注意的是，这是首个在不适合移植患者群体中评估daratumumab-VRd四联方案的大规模III期研究。

疗效数据深度分析

CEPHEUS研究结果在2024年国际骨髓瘤学会(IMS)年会上公布，显示出令人振奋的疗效优势：

MRD阴性率方面

• daratumumab-VRd组总体MRD阴性率达60.9%，显著高于VRd组的39.4%(OR=2.37,p<0.0001)
• 持续≥12个月的MRD阴性率几乎翻倍(48.7% vs 26.3%,OR=2.63,p<0.0001)

缓解深度方面

• CR及以上缓解率显著提高(81.2% vs 61.6%,OR=2.73,p<0.0001)
• 严格完全缓解(sCR)率也有显著提升(数据未具体列出)

无进展生存方面

• daratumumab-VRd显著降低疾病进展或死亡风险43%(HR=0.57,p<0.0005)
• daratumumab-VRd组中位PFS未达到，VRd组为52.6个月
• 5年PFS率预计提高约25%(具体数据待发表)

尽管总生存期(OS)数据尚未成熟，但历史研究表明深度缓解和MRD阴性状态与长期生存显著相关，预示着良好的OS获益趋势。

安全性特征与管理

安全性分析显示daratumumab-VRd方案的整体安全性与各组分已知特征一致：

血液学毒性

• 3/4级中性粒细胞减少(44.2% vs 29.7%)
• 血小板减少(28.4% vs 20.0%)
• 贫血(13.2% vs 11.8%)

非血液学毒性

• 周围神经病变(8.1% vs 8.2%)
• 腹泻(12.2% vs 9.2%)
• COVID-19感染(11.2% vs 4.6%)

值得注意的是，皮下制剂显著降低了输注相关反应(IRR)发生率，从静脉给药的约50%降至SC给药的10%以下。临床应用中需注意：

• 加强中性粒细胞减少的监测与预防性G-CSF使用
• 带状疱疹病毒预防至关重要
• 需密切监测周围神经病变症状
• COVID-19等感染风险需特别关注

治疗格局的演变

此次批准使达雷木单抗成为首个且唯一在前线治疗中适用于所有患者类型的抗CD38单抗，无论移植适应性如何。强生创新医学EMEA血液学治疗领域负责人Edmond Chan博士强调：”过去十年，达雷木单抗已成为多发性骨髓瘤治疗的基石。这一最新批准证实了基于达雷木单抗 SC的四联方案的增强效益，及其在应对这一复杂疾病多样化需求方面的多功能性和有效性。”

目前达雷木单抗在全球已获批九个多发性骨髓瘤适应症，其中五个为一线治疗，包括：

• 移植适合患者的诱导/巩固治疗(PERSEUS研究)
• 移植不适合患者的长期治疗(MAIA研究)
• 联合不同 backbone方案(VRd、Rd等)

CEPHEUS研究长期随访数据证实，daratumumab-VRd四联方案为不适合移植的NDMM患者提供了深度持久的缓解和显著的PFS获益，且安全性可控。欧盟的这一批准标志着多发性骨髓瘤治疗进入全人群优化治疗新时代，使更多患者能够从一线强化治疗中获益。随着MRD检测技术的普及和个体化治疗策略的发展，多发性骨髓瘤正逐步向慢性病甚至功能性治愈的目标迈进。未来需要更多真实世界数据来优化临床实践，并继续探索克服耐药机制的创新疗法。

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