Darzalex(达雷木单抗,daratumumab)显著降低高危冒烟型多发性骨髓瘤的进展风险

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种恶性浆细胞疾病，而冒烟型多发性骨髓瘤（Smoldering Multiple Myeloma, SMM）是其前驱阶段，部分高危患者会快速进展为症状性多发性骨髓瘤。长期以来，高危SMM的治疗策略以观察为主，直至出现CRAB症状（高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病变）才启动治疗。然而，近年来的研究探索了早期干预的可行性，以期延缓或阻止疾病进展。

达雷木单抗Daratumumab（商品名Darzalex）是一种靶向CD38的单克隆抗体，已在多发性骨髓瘤的治疗中展现出显著疗效。III期AQUILA研究（NCT03301220）评估了Darzalex单药治疗高危SMM的疗效和安全性，结果显示其相较于主动监测可显著降低疾病进展或死亡风险。

AQUILA研究设计与方法

AQUILA研究是一项随机、开放标签的III期临床试验，旨在比较皮下注射Darzalex单药治疗与主动监测在高危SMM患者中的疗效差异。研究纳入标准包括年龄≥18岁、符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）定义的高危SMM，并通过全身PET/CT和MRI等影像学检查排除活动性多发性骨髓瘤。

患者按1:1比例随机分配至Darzalex组或主动监测组。Darzalex的给药方案为：前2个周期（每周期28天）每周皮下注射1800 mg，第3至6周期每两周一次，第7至39周期每四周一次，直至疾病进展、死亡或完成治疗。主动监测组患者则按照当地机构标准进行观察，不给予疾病特异性治疗。

研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率（ORR）、首次接受多发性骨髓瘤治疗的时间、一线治疗的PFS以及总生存期（OS）。疗效评估每3个月进行一次，骨髓检查至少每两年一次。

患者基线特征

研究共纳入390例患者，其中Darzalex组194例，主动监测组196例。两组患者的基线特征均衡：Darzalex组中位年龄63岁（范围31-86），主动监测组64.5岁（范围36-83）；女性比例分别为51.0%和52.6%。大多数患者的ECOG体能状态评分为0（Darzalex组85.1%，主动监测组81.6%）。

从诊断SMM至随机分组的中位时间分别为0.80年（Darzalex组）和0.87年（主动监测组）。两组的中位骨髓浆细胞比例均为20%。IgG是最常见的SMM亚型（Darzalex组65.5%，主动监测组70.4%），其次是IgA（分别为28.4%和21.4%）。

根据Mayo 2018标准，Darzalex组中23.2%、39.7%和37.1%的患者分别属于低危、中危和高危，而主动监测组的分布为17.3%、38.8%和43.9%。此外，17.4%的Darzalex组患者和12.2%的主动监测组患者具有高危细胞遗传学异常（如del 17p、t(4;14)或t(14;16)）。

主要疗效结果

中位随访65.2个月时，Darzalex组相较于主动监测组显著降低疾病进展或死亡风险达51%（风险比[HR] 0.49；95% CI 0.36-0.67；P < 0.001）。Darzalex组的中位PFS未达到（NR），而主动监测组为41.5个月；72个月PFS率分别为70.9%和40.8%。

基于SLiM标准（骨髓浆细胞≥60%、游离轻链比值≥100或MRI显示>1处局灶性病变）的进展发生率在Darzalex组为25.8%，主动监测组为33.2%；基于CRAB标准的进展发生率分别为6.2%和17.3%。

亚组分析与次要终点

PFS获益在所有预设亚组中均一致，包括不同年龄、性别、种族、肾功能和高危特征数量。尤其是根据Mayo 2018标准定义为高危的患者，Darzalex组的PFS获益更为显著（HR 0.36；95% CI 0.23-0.56），中位PFS未达到，而主动监测组为22.1个月。

Darzalex组的ORR显著高于主动监测组（63.4% vs 2.0%），其中29.9%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）或更好，8.8%达到完全缓解（CR）或更好。此外，Darzalex组中需要启动一线多发性骨髓瘤治疗的患者比例更低（33.2% vs 53.6%），且首次治疗的中位时间显著延长（NR vs 50.2个月；HR 0.46）。

安全性分析

Darzalex(达雷木单抗,daratumumab)的安全性良好，仅5.7%的患者因治疗相关不良事件（TEAEs）停药。任何级别的TEAEs发生率在Darzalex组为96.9%，主动监测组为82.7%；3/4级TEAEs分别为40.4%和30.1%。高血压是最常见的3/4级TEAE（Darzalex组5.7% vs 主动监测组4.6%）。

尽管Darzalex组的严重TEAEs发生率较高（29.0% vs 19.4%），但大多数为短暂性。3/4级感染发生率为16.1%，其中95%的病例缓解或恢复。血液学毒性包括中性粒细胞减少（6.7%）、贫血（4.7%）和血小板减少（2.6%）。此外，16.6%的患者报告了输注相关反应（仅1.0%为3/4级），27.5%出现1/2级注射部位反应。两组第二原发恶性肿瘤发生率相近（Darzalex组9.3% vs 主动监测组10.2%）。

AQUILA研究证实，对于高危冒烟型多发性骨髓瘤患者，固定疗程的Darzalex(达雷木单抗,daratumumab)单药治疗可显著延缓疾病进展，降低进展为多发性骨髓瘤的风险，并延长无进展生存期。其安全性可控，且不影响患者的生活质量。这一结果为高危SMM的早期干预提供了有力证据，有望改变临床实践，帮助患者避免终末器官损伤并延长生存期。

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