系统性红斑狼疮治疗新进展：阿尼鲁单抗Saphnelo(anifrolumab)的临床价值

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是免疫系统异常激活，攻击自身健康组织，导致多器官系统损害。该病多见于年轻女性，临床表现多样，可累及皮肤、关节、肾脏、神经系统等，引发疼痛、皮疹、疲劳、关节肿胀和发热等症状。超过50%的患者会出现由疾病本身或传统治疗引起的永久性器官损伤，这不仅加剧了临床症状，也显著增加了死亡风险。

长期以来，SLE的治疗主要依赖糖皮质激素、抗疟药（如羟氯喹）和免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯）。这些药物虽有一定疗效，但存在明显局限性：长期使用激素可导致骨质疏松、糖尿病和感染风险增加；免疫抑制剂则可能引起骨髓抑制、肝肾功能损害。更重要的是，部分患者对现有治疗反应不佳，疾病活动持续存在，亟需更精准有效的治疗选择。

2021年，I型干扰素受体拮抗剂阿尼鲁单抗（anifrolumab，商品名Saphnelo）在美国和欧盟相继获批，为接受标准治疗的中度至重度SLE成人患者提供了新的治疗方向。作为十多年来唯一获批用于SLE治疗的新机制药物，它的出现标志着红斑狼疮治疗领域的重要突破。

作用机制：精准靶向I型干扰素通路

阿尼鲁单抗是一种全人源IgG1κ单克隆抗体，其作用机制基于对SLE病理机制的深入理解。研究发现，大多数SLE患者体内存在I型干扰素信号通路的过度激活，I型干扰素（包括IFN-α、IFN-β和IFN-κ）水平异常升高。这些干扰素是调节炎症的关键细胞因子，其过度表达与SLE疾病活动度和严重程度呈正相关。

阿尼鲁单抗通过高特异性和高亲和力结合I型干扰素受体亚基1（IFNAR1），实现双重作用机制：

• 阻断信号传导：药物与受体结合后，抑制I型干扰素的生物活性，阻断下游炎症信号传导
• 诱导受体内化：抗体-受体复合物被细胞内吞，降低细胞表面IFNAR1水平，减少可用于信号传导的受体数量

这种双重作用最终抑制了干扰素反应基因的表达，阻断了浆细胞异常分化和外周T细胞亚群的紊乱，从而减轻SLE的自身免疫反应和器官损伤。与传统的广谱免疫抑制剂不同，阿尼鲁单抗针对特异性免疫通路，体现了“精准治疗”的理念。

临床疗效：显著降低疾病活动度

阿尼鲁单抗的疗效得到多项大规模临床试验的支持。其中关键的TULIP项目包含两项设计严谨的III期试验：

TULIP-1试验 该试验虽未达到主要终点（SLE应答指数4，SRI-4），但在事后分析中发现，部分阿尼鲁单抗治疗的患者因试验设计中的药物使用限制被错误归类为无反应者。调整后数据显示，治疗组在次要终点上显著优于安慰剂组，包括口服皮质类固醇剂量减少、系统性红斑狼疮疾病活动指数改善和BICLA反应率提高。

TULIP-2试验 这项纳入362例中重度SLE患者的试验中，患者每四周接受一次静脉输注（300mg阿尼鲁单抗或安慰剂），持续48周。结果显示：

• 阿尼鲁单抗组BICLA反应率达47.8%，显著高于安慰剂组的31.5%
• 疾病活动度评分（SLEDAI-2K）显著改善，尤其在皮肤黏膜、肌肉骨骼、免疫和血液学/发热领域

汇总分析进一步证实了其临床价值：

• 在822名中度至重度SLE患者的汇总分析中，阿尼鲁单抗治疗组一年后疾病活动度显著降低的比例达47%-48%，而安慰剂组仅为30%-32%
• 52周时，阿尼鲁单抗组实现狼疮综合评价指数改善的患者比例为47.8%，安慰剂组为31.5%，表明器官特异性疾病活动度显著改善

长期扩展研究（TULIP-LTE）提供了更持久的疗效证据。这项为期3年的研究纳入原TULIP试验患者，继续接受相同治疗（阿尼鲁单抗或安慰剂）。结果显示：

• 从第52周至第208周，阿尼鲁单抗组SLEDAI-2K评分降低≥4分的患者比例持续高于安慰剂组
• 在黏膜、肌肉骨骼等器官受累领域，治疗组表现出持续改善

值得注意的是，疗效在具有高干扰素基因特征的患者中尤为显著。这部分患者占SLE人群的80%以上，基线疾病活动度更高，血清学标志物异常更明显，阿尼鲁单抗为其提供了更有针对性的治疗选择。

适用人群与用药方案

阿尼鲁单抗目前被批准用于接受标准治疗的中度至重度SLE成人患者。标准治疗包括口服皮质类固醇、抗疟药和免疫抑制剂。推荐剂量为每4周一次静脉输注300毫克，每次输注持续约30分钟。药物以300mg/2mL（150mg/mL）的单剂量小瓶供应，不含防腐剂，需冷藏保存（2°C至8°C）。

临床观察表明，阿尼鲁单抗在给药后迅速阻断干扰素受体，但通常需要持续3至6个月的规律治疗（即3-6次输注）才能观察到明显的临床症状改善。因此患者需保持治疗耐心与连续性。

然而，该药并非适用于所有SLE患者。使用限制包括：

• 严重活动性狼疮性肾炎
• 严重活动性中枢神经系统狼疮

在这些情况下，阿尼鲁单抗的疗效尚未得到充分评估，目前不推荐使用。

安全性与耐受性

阿尼鲁单抗整体安全性良好，常见不良反应发生率≥5%，主要包括：

• 鼻咽炎
• 上呼吸道感染
• 支气管炎
• 输液相关反应（头痛、恶心、呕吐、疲劳、头晕）
• 带状疱疹
• 咳嗽

值得关注的潜在风险包括：

• 感染风险增加：作为免疫调节剂，阿尼鲁单抗可能增加严重感染（包括细菌、病毒、真菌和机会性感染）的风险，尤其呼吸道感染和带状疱疹。因此，活动性感染期间应避免开始治疗。慢性感染或反复感染史患者需谨慎评估获益风险比。治疗期间出现新感染或现有感染对抗菌治疗无反应时，应考虑暂停用药
• 超敏反应：偶有严重过敏反应（包括血管性水肿）报告。有过敏史的患者输注前可考虑预防性用药，输注过程中应密切监测
• 恶性肿瘤风险：免疫抑制剂可能增加恶性肿瘤发生风险，尤其对有已知风险因素的患者
• 疫苗接种限制：治疗期间应避免使用活疫苗或减毒活疫苗。建议在开始治疗前根据指南更新常规免疫接种
• 联合治疗注意：不推荐与其他生物制剂（包括B细胞靶向疗法）联用，避免过度免疫抑制

 

阿尼鲁单抗的出现不仅为SLE患者提供了新的治疗选择，更推动了对红斑狼疮病理机制的深入认识。它通过精准靶向I型干扰素通路，减轻全身炎症反应，改善器官特异性损伤，帮助患者实现疾病活动度的持续控制和生活质量的提升。随着临床应用经验的积累，阿尼鲁单抗有望在SLE的个体化治疗中发挥更重要的作用。

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