达拉非尼(Tafinlar)、曲美替尼(Mekinist)和斯巴达珠单抗在结直肠癌中的持久疗效

一项达拉非尼Dabrafenib(Tafinlar)、曲美替尼Trametinib(Mekinist)和斯巴达珠单抗的研究结果显示，BRAF抑制剂、MEK抑制剂和抗pd-1药物联合应用对BRAF v600突变结直肠癌患者有效。

根据发表在《自然医学》杂志上的一篇论文，BRAF v600突变的转移性结直肠癌(CRCs)患者在接受免疫治疗和靶向治疗的联合治疗时，经历了长持续时间(DOR)的协同抗肿瘤反应。

以上图片为曲美替尼Mekinist(trametinib)在致泰药业实拍图

在单臂2期试验(NCT03668431)中，接受达拉非尼Tafinlar、曲美替尼Mekinist和斯巴达珠单抗(PDR001)的患者的总缓解率(ORR)为24.3%(95% CI,11.9%-41.2%)。此外，57%的患者持续治疗至少6个月，部分患者持续联合治疗超过一年。

“免疫治疗和靶向治疗代表了过去十年中癌症治疗的两个最大突破，”该论文的共同通讯作者、胃肠道癌症中心项目主任、马萨诸塞州综合癌症中心的医生研究员Ryan Corcoran医学博士在一份新闻稿中说“通过将这两种方法结合起来，我们看到对治疗有反应的患者数量急剧增加，并且具有前所未有的持久性，18%的患者在试验中停留了一年或更长时间。”

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在BRAF v600突变CRC患者中，单独使用BRAF抑制剂疗效较低，BRAF抑制剂达拉非尼Tafinlar和MEK抑制剂曲美替尼Mekinist联合使用的ORR仅为7%(95% CI, 1.5%-19.1%)，在这种情况下，中位无进展生存期(PFS)为3.5个月。研究人员推测，用BRAF和MEK抑制剂抑制MAPK通路可以改善免疫应答，导致临床前研究表明，靶向治疗与PD-1免疫检查点封锁相结合的疗效。

该研究联合使用达拉非尼Tafinlar、曲美替尼Mekinist和抗pd-1药物斯巴达珠单抗治疗了37例患者患者必须证实有转移性CRC和BRAF V600突变，并且KRAS和NRAS突变必须为阴性。既往接受化疗、免疫治疗或BRAF/MEK抑制剂的患者被允许。

主要终点为ORR和3级或以上不良事件(AE)率，次要终点为PFS、疾病控制率(DCR)、DOR和总生存期(OS)。在入选的37例患者中，32例为微卫星稳定(MSS)肿瘤，5例为微卫星高度不稳定肿瘤，后者对免疫治疗反应更好。

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37例患者中有9例获得了证实的缓解，另有1例未证实缓解。完全缓解2例。DCR为70.3%(95% CI为53.0%~84.1%)。中位随访995天，中位PFS为4.3个月(95% CI,3.7-7.3)，中位OS为13.6个月(95% CI,8.2-16.5)。中位治疗时间为7.4个月(95% CI,4.2-7.9)。

在MSS患者中，确诊的ORR为25%(95% CI,10.7%-44.9%)，DCR为75%(95% CI,55.1%-89.3%)，这表明考虑到MSS患者对单独免疫治疗的反应较差，以及类似人群对不进行免疫治疗的BRAF/MEK联合治疗的反应较差，三联疗法的疗效是协同的。

在安全性方面，联合用药耐受性良好。最常见的各级AE为发热(17例，45.9%)和疲劳(15例，40.5%)。脂肪酶升高和血清淀粉酶升高(各发生3例(8.1%))是最常见的3级或更高级别AE。

对患者的单细胞RNA分析显示，肿瘤细胞固有免疫程序增加，有反应的患者的MAPK抑制更完全，这表明MAPK抑制更强与免疫治疗疗效之间存在潜在联系。

Corcoran在新闻发布会上说：“对于几乎每一种类型的癌症，很大比例的肿瘤都会在MAPK途径中发生突变。“我们的研究表明，将针对这一途径的其他治疗方法与免疫疗法结合起来，可能会导致合作的、增强的免疫反应，从而改善患者的预后。”

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