FDA批准Adcetris(Brentuximab Vedotin)三联疗法用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤
美国食品药品监督管理局（FDA）近日正式批准Brentuximab Vedotin（Adcetris）联合Lenalidomide（Revlimid）和Rituximab（Rituxan）用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成年患者。这一适应症涵盖了包括非特殊型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、由惰性淋巴瘤转化的DLBCL，以及高级别B细胞淋巴瘤在内的多个亚型，适用于至少接受过两种以上全身治疗但不适合自体造血干细胞移植（HSCT）或CAR-T细胞治疗的患者。
这一批准的获得，意味着对于这类治疗选择受限的患者而言，将有一种新的、可能更有效的治疗方案可供选择，为延长生存期、提高治疗效果带来了新的希望。
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ECHELON-3试验：提供强有力的数据支持
FDA的批准基于III期ECHELON-3临床试验（NCT04404283）的研究数据。该试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，旨在评估Brentuximab Vedotin联合Lenalidomide和Rituximab的疗效与安全性。
研究结果显示，接受该联合治疗的患者（n=112）其中位总生存期（OS）为13.8个月（95% CI, 10.3-18.8），而接受安慰剂加Lenalidomide和Rituximab的对照组患者（n=118）中位OS仅为8.5个月（95% CI, 5.4-11.7），两组相比，死亡风险比（HR）为0.63（95% CI, 0.45-0.89, P=0.0085）。
此外，该联合治疗的无进展生存期（PFS）中位值为4.2个月（95% CI, 2.9-7.1），显著高于对照组的2.6个月（95% CI, 1.4-3.1）（HR=0.53, 95% CI, 0.38-0.73, P<0.0001）。
主要疗效指标分析
研究显示，该联合疗法的总体缓解率（ORR）达到了64.3%（95% CI, 54.7%-73.1%），而对照组仅为41.5%（95% CI, 32.5%-51.0%）。此外，在完全缓解率（CR）方面，Brentuximab Vedotin联合疗法的完全缓解率达到40%，相比之下，对照组仅为19%。
在缓解持续时间（DOR）方面，试验数据表明，Brentuximab Vedotin联合治疗组的患者，其DOR中位值为8.3个月（95% CI, 4.2-15.3），而对照组仅为3.0个月（95% CI, 2.8-5.4）。此外，该疗法的完全缓解持续时间（CR DOR）中位值更是长达18.9个月（95% CI, 11.1-NE），相比之下，对照组尚未达到中位值（95% CI, 2.8-NE）。
试验设计及用药方案
ECHELON-3试验招募了符合条件的复发或难治性DLBCL患者，包括转化型DLBCL患者。这些患者此前至少接受过两种全身治疗，并且不适合HSCT或CAR-T治疗，ECOG体能状态评分为2分或更低。
患者按照1:1的比例被随机分配至两组，一组接受Brentuximab Vedotin 1.2 mg/kg（每3周一次），另一组接受安慰剂。此外，所有患者均接受Lenalidomide 20 mg（每日一次）以及Rituximab 375 mg/m²（每3周一次）。在第2个治疗周期后，允许使用1400 mg的皮下注射Rituximab替代静脉输注。
该试验的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总体缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性评估。
安全性分析：不良反应可控但需警惕
研究数据显示，几乎所有患者（97%）在接受该联合治疗时都经历了一定程度的不良事件（TEAEs），对照组的TEAEs发生率同样为97%。其中，3级或以上严重不良事件的发生率在试验组为88%，对照组则为77%。
导致患者死亡的不良事件在Brentuximab Vedotin组中占比12%，而对照组为8%。其中，与COVID-19相关的不良事件是导致死亡的最常见原因，分别占4%和3%。
在实验组中，发生率≥20%（不包括实验室异常）的常见不良事件包括：疲劳、腹泻、周围神经病变、皮疹、肺炎以及COVID-19感染。此外，超过10%的患者出现了3-4级实验室异常，如中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少以及血红蛋白下降。
推荐剂量及治疗周期
根据FDA的批准，该联合治疗方案的推荐剂量如下：
- Brentuximab Vedotin：2 mg/kg（每3周一次，最高剂量120 mg）
- Lenalidomide：每日20 mg
- Rituximab：375 mg/m²（每3周一次，可在第2周期后改为皮下注射1400 mg）
患者需持续接受该治疗，直至疾病进展或无法耐受的毒性出现。
总结
Brentuximab Vedotin（Adcetris）联合Lenalidomide（Revlimid）和Rituximab（Rituxan）的新方案获得FDA批准，为复发或难治性DLBCL患者提供了新的治疗选择。临床试验表明，该方案在总生存期、无进展生存期、总体缓解率以及完全缓解率方面均显著优于现有治疗方案，且不良反应总体可控。
尽管该联合治疗方案表现出较好的疗效，但仍需进一步观察其在长期随访中的表现，以及在更广泛人群中的适用性。此外，如何优化不良反应管理，进一步提高患者耐受性和生活质量，也将是未来研究的重要方向。
这一批准不仅为DLBCL患者带来了希望，也为今后更多创新疗法的研发和应用奠定了基础。
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