日本受理基因疗法Adstiladrin(Nadofaragene Firadenovec)用于非肌层浸润性膀胱癌的上市申请

日本厚生劳动省下属药品医疗器械综合机构（PMDA）已正式受理基因疗法nadofaragene firadenovec的新药上市申请，用于治疗卡介苗（BCG）无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。这一决定为面临治疗困境的患者带来了新的希望。

该申请主要基于一项在日本开展的III期临床研究数据。研究结果显示，在接受单次季度给药的日本高危BCG无应答型NMIBC患者（伴有原位癌，伴或不伴高级别Ta或T1乳头状病变）中，3个月时的完全缓解率（CR）达到75%（n=20）。在安全性评估人群（n=16）中，80%的患者报告了治疗相关不良事件（AEs，n=76），其中84.2%为1级事件，15.8%为2级事件。未出现3级及以上不良事件，安全性特征总体可控。

高知医科大学泌尿外科教授Keiji Inoue博士指出：“对于NMIBC治疗失败的患者，nadofaragene firadenovec提供了一个重要的治疗选择。作为BCG失败后的首个膀胱保留基因疗法，它通过非化疗机制使患者自身膀胱细胞转化为干扰素生产基地。 quarterly（每三个月一次）的给药方式兼具便利性与显著疗效，为既往选择有限的患者带来了新的希望。”

该III期开放标签研究计划纳入25例高危BCG无应答型NMIBC患者，包括单纯原位癌、伴有原位癌的高级Ta/T1病变或不伴原位癌的高级Ta/T1病变患者。入组标准包括：BCG治疗后1年内出现持续性高级别复发；既往达到CR后12个月内复发的原位癌患者；或最后一次膀胱灌注治疗后6个月内复发的高级Ta/T1病变患者。患者需预期生存期超过2年且ECOG评分0-2分。治疗方案为每3个月经导尿管膀胱灌注75 mL nadofaragene firadenovec，无需再次诱导。3个月评估达CR的患者将继续接受给药直至疾病复发。主要终点为首次给药后的任意时间点CR率，次要终点包括缓解持续时间、无事件生存期、膀胱切除时间、总生存期和安全性。

Nadofaragene firadenovec是一种基于非复制型腺病毒载体的膀胱内基因疗法，携带人干扰素α-2b基因。该药物通过导管直接灌注至膀胱，每3个月给药一次，可在局部产生高浓度干扰素α-2b蛋白，增强机体自身抗癌能力。

此前美国III期研究CS-003（NCT02773849）数据显示，该疗法在BCG无应答型高危NMIBC（伴原位癌，伴或不伴高级Ta/T1病变）患者中（n=98）的3个月CR率为51%，中位缓解持续时间达9.7个月（范围3-52+个月），46%的初始缓解者在1年内未出现高级别复发。基于该结果，美国FDA于2022年12月批准nadofaragene firadenovec-vncg（Adstiladrin）用于此类适应症。

长期随访数据（中位50.8个月）显示，57个月时CIS±Ta/T1组（n=106）的高级别无复发生存率为5.8%，Ta/T1无CIS组（n=50）为15%。两组57个月卡普兰-迈耶估计的高级别无复发生存率分别为13%和33%。CIS组60个月膀胱切除-free生存率为49%，Ta/T1组为59%，总人群60个月总生存率达80%。

日本研究数据与美国梅奥诊所发布的真实世界研究结果高度一致。美国研究显示（n=29），该疗法3个月CR率达79%，中位随访8.2个月时72%的患者维持CR或无高级别复发，62%在6个月时持续缓解，94%的患者避免了膀胱切除，所有患者6个月时均存活。

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