贝组替凡Belzutifan(商品名Welireg)在VHL相关肾细胞癌中展现显著疗效
Von Hippel-Lindau（VHL）综合征是一种罕见的遗传性疾病，患者易发生多发性肿瘤，包括肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤等。长期以来，手术切除是这类肿瘤的主要治疗手段，但反复手术对患者生活质量造成严重影响。近年来，靶向药物贝组替凡Belzutifan（商品名Welireg）的出现为VHL相关肿瘤的治疗提供了新的选择。
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贝组替凡(Belzutifan,Welireg)的作用机制与药物特性
贝组替凡(Belzutifan,Welireg)是一种小分子缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂，通过特异性靶向HIF-2α蛋白发挥作用。在VHL疾病中，由于VHL基因突变导致HIF-2α蛋白无法正常降解，进而激活下游促肿瘤生长的信号通路。贝组替凡(Belzutifan)通过阻断HIF-2α的活性，抑制血管生成和肿瘤细胞增殖，从而发挥抗肿瘤作用。
该药物为口服制剂，推荐剂量为每日一次120 mg。在临床应用中，可根据患者的耐受性调整剂量至80 mg或40 mg。其药代动力学特性显示，贝组替凡(Belzutifan)在体内吸收迅速，血浆浓度达峰时间约为2小时，半衰期适中，适合每日一次的给药方案。
LITESPARK-004试验设计与患者特征
LITESPARK-004是一项开放标签、单臂、多中心的II期临床试验，旨在评估贝组替凡(Belzutifan)在VHL相关肿瘤患者中的疗效和安全性。试验在丹麦、法国、英国和美国的11个研究中心开展，共纳入61例VHL相关RCC患者，同时还包括其他肿瘤类型患者，如胰腺神经内分泌肿瘤（22例）、中枢神经系统血管母细胞瘤（50例）和视网膜血管母细胞瘤（14例）。
入组患者需满足以下条件：年龄≥18岁、经基因检测确诊为VHL疾病、无转移性病灶、ECOG体能状态评分为0或1。排除标准包括RCC肿瘤直径>3 cm、需立即手术的其他肿瘤，以及既往接受过系统性抗癌治疗的患者。
试验的主要终点为独立评审委员会根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）和至手术时间。
贝组替凡(Belzutifan，Welireg)在VHL相关RCC中的疗效数据
在中位随访49.9个月（四分位距：48.9-52.2个月）时，贝组替凡(Belzutifan)在VHL相关RCC患者中表现出显著的抗肿瘤活性。主要疗效数据如下：
- 客观缓解率（ORR）：67%（95% CI：54%-79%），其中完全缓解（CR）率为11%，部分缓解（PR）率为56%。
- 缓解持续时间（DOR）：中位DOR未达到（95% CI：41.3个月-未达到）。
- 至缓解时间（TTR）：中位时间为11.1个月（四分位距：6.2-16.5个月）。
值得注意的是，与初步分析相比，长期随访数据显示ORR从49%提升至67%，表明贝组替凡(Belzutifan)的疗效随时间推移持续增强。此外，中位PFS为49.8个月（95% CI：49.8-未达到），42个月PFS率为79%（95% CI：65%-88%），进一步证实了该药物的持久疗效。
贝组替凡(Belzutifan)在其他VHL相关肿瘤中的疗效
除了RCC，贝组替凡(Belzutifan)在其他VHL相关肿瘤中也表现出显著活性：
- 中枢神经系统血管母细胞瘤（n=50）：
- ORR为48%（95% CI：34%-63%），CR率为8%。
- 中位DOR未达到，中位TTR为5.5个月（四分位距：2.7-17.9个月）。
- 胰腺神经内分泌肿瘤（n=22）：
- ORR高达91%（95% CI：71%-99%），CR率为50%。
- 中位DOR未达到，中位TTR为8.2个月（四分位距：5.5-10.9个月）。
这些数据表明，贝组替凡(Belzutifan)对多种VHL相关肿瘤均具有广泛抗肿瘤活性，尤其是胰腺神经内分泌肿瘤的高缓解率尤为突出。
安全性分析
贝组替凡(Belzutifan)的安全性数据来自LITESPARK-004试验的长期随访结果。总体而言，该药物的耐受性良好，大多数不良事件为轻至中度。
- 治疗相关不良事件（TRAEs）：
- 任何级别TRAEs包括贫血（89%）、疲劳（66%）、头晕（25%）和恶心（25%）。
- 3级TRAEs包括贫血（11%）、疲劳（5%）、尿路感染（2%）、水疱（2%）和低氧血症（2%）。
- 未报告4级或5级TRAEs。
- 治疗调整情况：
- 21%的患者因TRAEs中断治疗，16%的患者需要减量。
- 25例患者停止治疗，原因包括患者自行决定（11例）、疾病进展（7例）、不良事件（2例）、死亡（2例）、妊娠（1例）等。
试验中报告了2例死亡事件，均被认为与贝组替凡(Belzutifan)治疗无关。
LITESPARK-004试验的长期随访数据证实，贝组替凡(Belzutifan，Welireg)在VHL相关RCC及其他肿瘤中具有显著且持久的抗肿瘤活性。其高缓解率和可接受的安全性为VHL疾病患者提供了一种有效的系统性治疗选择，可能减少或延迟手术干预的需求。基于这些结果，贝组替凡(Belzutifan)已成为VHL相关RCC、中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤的重要治疗药物，为这一罕见病患者群体带来了新的希望。
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