Setmelanotide(Imcivree)治疗下丘脑性肥胖症显著降低BMI体重指数

肥胖症已成为全球公共卫生的重大挑战之一，而其中下丘脑性肥胖（Hypothalamic Obesity）作为一种罕见的继发性肥胖，其治疗尤为棘手。这类患者由于下丘脑功能受损，导致食欲调控异常、能量消耗减少，进而引发严重的体重增加。传统的生活方式干预和常规药物治疗效果有限，患者往往难以实现长期、稳定的体重控制。然而，近期由Rhythm Pharmaceuticals公司发布的III期TRANSCEND试验的顶线数据显示，Setmelanotide（商品名Imcivree）在这一领域展现出显著的疗效，为患者带来了新的治疗希望。

Setmelanotide的机制与背景

Setmelanotide是一种选择性黑皮质素-4受体（MC4R）激动剂，通过模拟体内天然的黑皮质素信号通路，调节食欲和能量代谢。该药物此前已获得美国FDA的批准，用于治疗因POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷导致的罕见肥胖症，以及Bardet-Biedl综合征相关的肥胖。此次TRANSCEND试验的成功，进一步扩展了其适应症范围，证明其在获得性下丘脑性肥胖患者中同样具有显著的减重效果。

TRANSCEND试验的核心发现

这项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验共纳入了120名患者（平均年龄19.9岁，女性占60%），按2:1的比例分配至Setmelanotide组（81人）或安慰剂组（39人），治疗为期一年。试验结果令人振奋：

显著的BMI降低

在治疗一年后，Setmelanotide组的BMI平均下降了16.5%，而安慰剂组则增加了3.3%。两组之间的差异高达19.8个百分点（P < 0.0001），显示出Setmelanotide的显著疗效。这一效果在不同年龄组中均保持一致：

• 成人组（≥18岁）：Setmelanotide组的BMI降幅比安慰剂组高19.2个百分点（P < 0.0001）。
• 儿童及青少年组（<18岁）：Setmelanotide组的BMI降幅比安慰剂组高20.2个百分点（P < 0.0001）。

高比例患者的显著减重

更令人鼓舞的是，Setmelanotide组中：

• 80%的患者BMI降低了至少5%；
• 63%的患者BMI降低了至少10%；
• 51%的患者BMI降低了至少15%；
• 43%的患者BMI降低了至少20%。
  所有结果与安慰剂组相比均具有高度统计学意义（P < 0.0001）。

与GLP-1受体激动剂的协同效应

试验还发现，对于同时使用GLP-1受体激动剂的患者，Setmelanotide的减重效果更为显著：

• 在试验前使用GLP-1的16名患者中，Setmelanotide组的BMI降幅比安慰剂组高24.7个百分点；
• 在试验期间使用GLP-1的15名患者中，Setmelanotide组的BMI降幅比安慰剂组高27.1个百分点。
  这一发现为未来联合用药策略提供了重要参考。

饥饿感的显著改善

在12岁及以上的患者中，Setmelanotide组的饥饿评分较基线显著降低（P < 0.003），而安慰剂组则未观察到类似效果。这表明Setmelanotide不仅能够减轻体重，还能有效改善患者的食欲调控问题。

安全性分析

Setmelanotide的安全性数据与既往研究一致，未出现新的严重不良反应。常见的不良事件包括：

• 皮肤色素沉着（55.6%）；
• 恶心（50.6%）；
• 头痛（39.5%）；
• 呕吐（39.5%）；
• 腹泻（23.5%）；
• 注射部位反应（23.5%）。
  仅报告了一例与药物相关的严重不良事件（高钠血症），并在两天内缓解。无因不良事件导致研究中止的案例。

临床意义

TRANSCEND试验的结果为下丘脑性肥胖患者带来了突破性的治疗选择。加州大学圣地亚哥分校的儿科内分泌学家Susan Phillips博士指出：“当前的治疗手段，包括生活方式干预和常规药物，对于这类患者的长期体重控制效果有限。Setmelanotide的数据具有高度的临床意义，为成人和儿童患者提供了一种新的靶向治疗选择。”

目前，已有101名TRANSCEND试验的参与者加入了一项开放标签的扩展研究，以进一步评估Setmelanotide的长期疗效和安全性。完整的试验数据将在未来的医学会议上公布。

下丘脑性肥胖的治疗长期以来面临巨大挑战，而Setmelanotide的出现为这一领域注入了新的希望。其显著的BMI降低效果、良好的安全性以及与GLP-1受体激动剂的潜在协同作用，使其成为未来临床实践中的重要工具。随着进一步研究的开展，Setmelanotide有望为更多肥胖症患者带来福音，改写这一难治性疾病的治疗格局。

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