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Padcev治疗晚期尿道上皮癌患者关键性试验的结果报告

关键2期单臂EV-201临床试验的第二队列(队列2)患者的结果显示:在该试验中,52%接受Padcev (enfortumab vedoin -ejfv)治疗的患者有客观缓解(95%可信区间[CI]: 40.8, 62.4),中位缓解持续时间为10.9个月(95%可信区间:5.8,NR)。在Padcev治疗后,20%的患者完全缓解,没有检测到肿瘤,31%的患者有部分缓解。不良事件与之前的试验数据一致,最常见的全级治疗相关不良事件(AEs)是脱发(51%)、周围感觉神经病变(47%)和疲劳(34%)。

EV-201试验的第2队列评估了Padcev用于曾接受PD-1/L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,这些患者未接受含铂化疗,且不适合使用顺铂。尿路上皮癌是最常见的膀胱癌类型,也可在肾盂、输尿管和尿道中发现。

作为美国临床肿瘤学生殖泌尿系统癌症研讨会(ASCO GU)虚拟科学项目(摘要394)的一部分,该研究结果在口头报告中被提出。

“在所有局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中,大约有一半的合并症使他们不适合进行基于顺铂的化学疗法,并且在一线免疫疗法进展后,几乎没有有效的治疗选择,”Arjun Balar说,医学博士,医学副教授,主任泌尿生殖医学肿瘤学计划,纽约大学劳拉和艾萨克·波尔马特癌症中心,纽约大学Langone健康和审判的调查员。EV-201队列2的结果表明,enfortumab vedotin可能是这些患者的重要治疗选择。”

医学博士安德鲁·克里沃希克(Andrew Krivoshik)表示:“该研究队列中有52%的患者对Padcev产生了反应-包括一些在治疗后未发现可检测到的癌症的患者-对于这种难以治疗的尿路上皮癌患者而言,这是重要的结果,”阿斯特拉博士,高级副总裁兼肿瘤治疗领域负责人。

Seagen首席医学官罗杰·丹西(Roger Dansey)说:“我们很高兴Padcev为历史上很少有选择并且可能选择不对该疾病进行进一步治疗的患者提供有意义的临床益处。”

预期结果将于3月底提交给美国食品和药物管理局,作为补充生物制剂许可申请的一部分。EV-201的结果也将包含在向某些全球卫生机构的呈文中。

PADCEV
PADCEV

EV-201队列2的试验结果

在双队列试验的队列2中,接受Padcev的患者中有52%的患者有客观反应(46/89);接受Padcev的患者有客观反应(46/89)。(95%CI:40.8,62.4)于每项盲法独立中央评价(主要终点),其中20%(18/89)的患者出现完全缓解,31%的患者部分缓解(28/89)。

在试验的次要终点中,反应持续时间中位数为10.9个月(95%CI:5.8,未使用)。患者的中位生存期为5.8个月,无癌症进展(无进展生存期)(95%CI:5.0,8.3),中位总体生存期为14.7个月(95%CI:10.5,18.2)。

3级或以上与治疗相关的不良事件包括皮肤反应(17%),周围神经病变(8%)和高血糖症(6%)。研究人员报告说,在多发合并症的75岁及以上患者中有4例死亡与治疗有关。

关于尿道癌

尿道癌是最常见的膀胱癌类型(占90%),还可以在肾盂(尿液聚集在肾脏内),输尿管(将肾脏与膀胱连接的管子)和尿道中发现。 。1全球每年报告约549,000例新膀胱癌病例和200,000例死亡。2

关于EV-201试验

EV-201试验(NCT03219333)是Enfortumab vedotin的单臂,关键性2期临床试验,用于先前已接受过PD-1或PD-PD治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者L1抑制剂,包括那些也接受过含铂化学疗法治疗的患者(队列1)和在这种情况下未接受含铂化学疗法且不适合使用顺铂的患者(队列2)。该试验在全球多个中心招募了第一组的128位患者和第二组的91位患者。

主要终点是根据每项独立的中央评价得出的客观缓解率。次要终点包括评估反应持续时间,疾病控制率,无进展生存期,总体生存期,安全性和耐受性。

关于Padcev ®(enfortumab vedotin-ejfv)

Padcev在被批准由美国食品和药物管理局(FDA)2019月,并适用于治疗成年患者的局部晚期或转移性泌尿道上皮癌谁曾收到一个程序性死亡受体1(PD-1)或程序​​性死亡配体1(PD-L1)抑制剂和含铂的化疗,在(新辅助)手术之前或之后(辅助)手术或处于局部晚期或转移性环境中。根据肿瘤反应率,Padcev已获得FDA加速批准计划的批准。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。3

Padcev是针对Nectin-4的一流抗体-药物偶联物(ADC),Nec​​tin-4是一种位于细胞表面并在膀胱癌中高度表达的蛋白质。3,4非临床数据表明,Padcev的抗癌活性是由于其与表达Nectin-4的细胞结合,然后将抗肿瘤剂单甲基澳瑞他汀E(MMAE)内在化并释放到细胞中,导致细胞不能繁殖(细胞周期停滞)和程序性细胞死亡(细胞凋亡)。4 Padcev由Astellas和Seagen共同开发。

PADCEV
PADCEV

Padcev重要安全信息

警告和注意事项

  • 高血糖症发生在接受过Padcev治疗的患者中,包括死亡和糖尿病性酮症酸中毒(DKA),无论是否患有糖尿病。体重指数较高的患者和基线A1C较高的患者,3-4级高血糖的发生率持续增加。在一项临床试验中,有8%的患者发生3-4级高血糖。基线血红蛋白A1C≥8%的患者被排除在外。密切监测患有糖尿病或高血糖症或有此风险的患者的血糖水平。如果血糖升高(> 250 mg / dL),则停用Padcev。
  • 临床试验中,接受Padcev治疗的310例患者中有49%发生了周围神经病变(PN),主要是感觉异常。2%经历了3级反应。在一项临床试验中,接受或不伴有周围神经病变的Padcev治疗的患者发生周围神经病变。≥2级的中位发作时间为8个月(范围:6至9.2)。神经病导致6%的患者停药。上一次评估时,有19%的人拥有完整的分辨率,而26%的人有部分改善。监测患者是否出现新的或恶化的周围神经病症状,并在发生周围神经病时考虑剂量中断或Padcev剂量减少。发生≥3级周围神经病变的患者,永久停用Padcev。
  • 在接受Padcev治疗的310例患者中,有46%发生了眼部疾病。这些事件大多数涉及角膜,包括角膜炎,视力模糊,角膜缘干细胞缺乏症和其他与干眼有关的事件。在使用Padcev的过程中,有36%的患者出现干眼症状,有14%的患者出现视力模糊。症状性眼病发作的中位时间为9个月(范围:3至6.2)。监视患者的眼部疾病。如果眼部症状出现或无法解决,请考虑使用人工泪液预防干眼症和进行眼科评估。如果经过眼科检查后发现有眼科局部类固醇治疗,可以考虑。对于症状性眼部疾病,请考虑中断Padcev的剂量或降低剂量。
  • 皮肤反应在临床试验中,在接受Padcev治疗的310位患者中,有54%发生了这种疾病。26%(26%)的患者出现了斑丘疹和30%的瘙痒。3-4级皮肤反应发生在10%的患者中,包括对称的药物相关性三叉和弯曲性皮样病变(SDRIFE),大疱性皮炎,剥脱性皮炎和掌-红斑感觉异常。在一项临床试验中,发生严重皮肤反应的中位时间为8个月(范围:2至5.3)。在发生皮疹的患者中,65%的患者可以完全解决,22%的患者可以部分改善。监视患者的皮肤反应。根据临床指示,考虑采取适当的治疗方法,例如局部皮质类固醇和抗组胺药治疗皮肤反应。对于严重的(第3级)皮肤反应,保留Padcev,直到改善或解决并进行适当的医疗。在出现4级或复发3级皮肤反应的患者中,永久停用Padcev。
  • 输注部位外渗施用Padcev后,观察到了外渗引起的皮肤和软组织反应。在310名患者中,有3%的患者出现了皮肤和软组织反应。反应可能会延迟。红斑,肿胀,体温升高和疼痛加剧,直到外渗后2-7天,并在高峰后1-4周内消失。1%(1%)的患者发生继发性蜂窝织炎,大疱或剥脱引起的渗出反应。在开始使用Padcev之前,请确保有足够的静脉通路,并在给药过程中监测可能的外渗。如果发生渗出,停止输液并监测不良反应。
  • 胚胎-胎儿毒性Padcev对孕妇给药可引起胎儿伤害。告知患者胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性患者在Padcev治疗期间和最后一次给药后的2个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在接受Padcev治疗期间以及最后一次给药后的4个月内使用有效的避孕方法。

不良反应

用Padcev治疗的患者中有46%发生严重不良反应。最常见的严重不良反应(≥3%)是尿路感染(6%),蜂窝织炎(5%),高热性中性粒细胞减少症(4%),腹泻(4%),败血症(3%),急性肾损伤(3) %),呼吸困难(3%)和皮疹(3%)。致命的不良反应发生在3.2%的患者中,包括急性呼吸衰竭,吸入性肺炎,心脏疾病和败血症(每人0.8%)。

导致停药的不良反应发生在16%的患者中;导致停药的最常见不良反应是周围神经病变(6%)。导致剂量中断的不良反应发生在64%的患者中;导致剂量中断的最常见不良反应是周围神经病(18%),皮疹(9%)和疲劳(6%)。导致剂量降低的不良反应发生在34%的患者中;导致剂量减少的最常见不良反应是周围神经病(12%),皮疹(6%)和疲劳(4%)。

最常见的不良反应(≥20%)是疲劳(56%),周围神经病变(56%),食欲下降(52%),皮疹(52%),脱发(50%),恶心(45%),消化不良(42%),腹泻(42%),干眼症(40%),瘙痒(26%)和皮肤干燥(26%)。最常见的≥3级不良反应(≥5%)是皮疹(13%),腹泻(6%)和疲劳(6%)。

实验室异常

在一项临床试验中,报告的3-4级实验室异常≥5%,包括:淋巴细胞减少(10%),血红蛋白减少(10%),磷酸盐减少(10%),脂肪酶增加(9%),钠减少(8%),葡萄糖增加(8%),尿酸盐增加(7%),中性粒细胞减少(5%)。

药物相互作用

  • 其他药物对Padcev的影响与强效CYP3A4抑制剂同时使用可能会增加MMAE的游离暴露,这可能会增加Padcev毒性的发生率或严重性。当Padcev与强效CYP3A4抑制剂同时给予时,应密切监测患者的毒性迹象。

特定人群

  • 哺乳期建议哺乳期妇女在Padcev治疗期间以及最后一次服药后至少3周内不要母乳喂养。
  • 肝功能不全在中度或重度肝功能不全的患者中避免使用Padcev

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